진행성 다발성 경화증에서 활동성 미세아교세포 측정

이것은 2차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 환자에서 [11C]PK-11195 섭취의 기준선 및 종단적 지역별 변화를 결정하기 위해 고안된 파일럿 연구입니다. SPMS가 있는 18명의 피험자가 2년 연구에 등록됩니다. 샘플 크기가 작기 때문에 잠재적인 치료 효과를 제어하기 위해서는 안정적인 치료 요법이 필요합니다. 또한, 측정이 치료 효과가 아니라 실제 질병 활동을 반영하도록 하기 위해 피험자는 최소 6개월 동안 현재 치료를 받아야 합니다. 13개의 연령 일치 건강한 대조군(HC)이 등록됩니다. HC의 역할은 기기(테스트-재테스트)와 관련된 가변성 또는 "노이즈"를 설정하는 것이며, 이는 MS의 임의 시점에서 측정된 PK 흡수가 생물학적으로 관련이 있음을 보장할 것입니다.

이 제안에는 PK-PET에 대한 비침습적 정량화 방법론을 검증하기 위한 하위 연구도 포함됩니다. PET 데이터를 정량화하기 위한 가장 엄격한 방법 또는 금본위제는 동맥 입력 함수 측정을 기반으로 합니다. 동맥 순환 내에서 방사능을 측정하려면 동맥 삽관이 필요합니다. 동맥 캐뉼레이션은 안전한 것으로 간주됩니다. 그러나 노동 집약적이며 종종 피험자가 참여하지 못하게 합니다. IDIF(Image-derived input function)는 영상 데이터를 이용하여 동맥관 삽입 없이 입력함수를 계산하는 방법이다. 인간 연구 지원자에 대한 연구는 여전히 고전적인 동맥 샘플링과 IDIF로 얻은 결과를 비교해야 합니다. 현재 연구는 이러한 맥락에서 IDIF를 동맥 샘플링의 대체물로 검증할 것입니다. 모든 건강한 컨트롤은 동맥 및 정맥 샘플링을 포함하는 이 검증 프로세스를 거칩니다. 이 유효성 검사는 주제 내에서도 필요합니다. 피험자는 이 검증 단계에 참여할 수 있는 옵션이 제공됩니다.

PK-PET의 절대 정량화(골드 표준 동맥 샘플링): 혈장 입력 기능을 특성화하기 위해 요골 동맥에 카테터를 배치합니다. 이렇게 하면 두 조직 가역 플라즈마 입력(2T4k) 모델을 사용할 수 있습니다. 혈액 샘플링은 온라인 연속 혈액 샘플링 장치와 개별 시간(주사 후 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 및 60분)에 수동으로 수행됩니다. 연속 샘플링은 전혈의 활성 농도를 측정하는 데 사용되며, 이산 수동 샘플링은 혈장 농도를 계산하고 HPLC를 사용하여 방사성 대사물의 비율을 추정하는 데 사용됩니다. 총 출혈량은 8~10테이블스푼(120~150mL, 자원봉사자들이 헌혈할 때 적십자사에 기부하는 양의 약 3분의 1) 정도로 추정된다. 혈장 입력 함수를 생성하기 위해 각 수동 혈액 샘플에 대해 전혈에 대한 혈장 데이터의 비율이 계산되고 이러한 포인트를 통해 1 또는 2 지수 함수가 있는 모델에 맞춰집니다. 대사산물 보정은 혈장 곡선에 측정된 모 분율에 대한 맞춤에서 얻을 수 있는 함수를 곱하여 수행됩니다. 정맥혈은 IDIF 대사 교정을 위해 유사하게 얻어지고 고전적인 동맥 샘플링에 대한 검증에 활용됩니다. 조사관은 30mL(1 액량 온스 또는 자원봉사자가 적십자에 기부하는 양의 약 6.67%)의 총 혈액 손실에 대해 각 샘플 전에 2mL 퍼지로 각각 3mL의 정맥 샘플을 최대 6개 확보합니다. 헌혈할 때).

동적 PET 수집 및 처리: 모든 동적 프레이밍 속도에서 처리를 용이하게 하기 위해 목록 모드에서 데이터를 수집합니다.

선천성 면역은 중추신경계(CNS) 질환에서 조직 손상의 주요 원인으로 인식되고 있습니다. 이 연구에서 연구자들은 2차 진행성 다발성 경화증(SPMS) 피험자의 코호트에서 선천성 면역 염증 부담을 구체적으로 정량화할 것입니다. 우리의 가설은 선천적 면역 반응이 건강한 대조군(HC's)과 비교하여 SPMS에서 강화되고 이 활동이 시간이 지남에 따라 증가하고 진행 중인 신경 손실 및 장애와 관련이 있다는 것입니다. 연구자들은 높은 필드 MRI와 함께 PET와 같은 매우 특정한 분자 이미징 기술을 사용하여 이 가설을 테스트할 것입니다. 조사자들은 PET 방사성리간드 [11C]1533; 활성화된 대식세포/미세아교세포에서 전위자 단백질 18kDa(TSPO)에 결합하는 PK11195. 연구자들은 고해상도 MRI에서 [11C]PK11195 흡수와 염증 및 신경 무결성의 기존 측정을 연관시킬 것입니다.

MS는 탈수초화와 관련된 국소 T 세포 및 대식세포 침윤을 특징으로 하는 중추신경계의 만성 염증성 질환이다. MS의 1차 선천 면역 세포는 침윤성 대식세포/단핵구 및 상주 미세아교세포로 구성됩니다. 선천성 면역계의 세포는 희소돌기아교세포와 같은 이웃 세포에 대한 직접적인 영향과 뉴런과 같은 세포에 먼 영향을 미치는 용해성 전염증성 매개체의 생성을 통해 CNS 손상을 유발하는 기능을 하는 효과기 세포입니다. 따라서 선천성 면역 염증은 국소 손상 및 미만성 손상을 설명하기에 충분합니다. 대부분의 피험자에서 MS는 재발 완화 과정으로 시작하지만 결국 장애가 점진적으로 감소하는 상태로 발전합니다. 국소 염증성 탈수초성 병변은 재발성 질환이 있는 피험자에서 주된 병리학적 소견인 반면 소교세포 활성화를 동반한 미만성 축삭 손상은 진행성 질환의 특징인 것으로 밝혀졌습니다.1 소교세포 활성화 자체는 Wallerian에서와 같이 CNS 손상에 대한 반응으로 발생합니다. 변성, 또는 대식세포 및 림프구를 포함하는 다른 염증 세포로부터의 신호에 반응하여.

활성화된 미세아교세포 및 침윤성 대식세포는 방사성 리간드 [11C]PK-111952로 검출할 수 있는 TSPO(이전에는 말초 벤조디아제핀 수용체라고 함)를 발현합니다.

MS 피험자 코호트 내에서 임의의 [11C]PK-11195 흡수의 중요성을 결정하려면 관찰이 질병 활동의 유효한 측정임을 보장하기 위해 HC와의 상관 관계가 필요합니다.

MS 피험자는 또한 질병 관련 개인 내 가변성을 측정하기 위해 2개의 기준선 [11C]PK-11195 PET 스캔(24~72시간으로 분리, 테스트-재테스트)을 수행하고 6, 12 및 24개월에 후속 스캔을 수행합니다. MS 대상과 HC 사이의 기본 테스트-재테스트 [11C]PK-11195 PET 섭취량을 비교하여 질병 관련 가변성을 최소화하고 MS 대상의 기본 및 후속 종단 측정이 생물학적 중요성 수준을 충족하는지 확인합니다. HC 및 MS 피험자에게는 하나의 기본 뇌 MRI가 필요합니다. 피험자는 6, 12 및 24개월에 뇌 MRI를 받게 됩니다.

목표: 목표 1: SPMS 피험자의 코호트에서 2년 동안 선천성 면역 염증 부담의 활동 수준 및 동적 변화를 정량화합니다.

1차 목표: SPMS 피험자에서 6, 12 및 24개월에 [11C]PK-11195의 기준선 수준 및 전체 뇌 흡수의 변화를 측정합니다.

목표:

• 6, 12 및 24개월에서 T2-고강도 병변 부피의 변화와 SPMS 피험자에서 PET(6, 12 및 24개월)에서 [11C]PK-11195의 전체 뇌 흡수를 연관시키기 위해.
• 6, 12, 24개월에 [11C]PK-11195의 전체 뇌 PET 섭취와 신경 무결성의 기존 MRI 측정치(회백질 분율, 백질 분율, 전체 뇌 용적, T1-hypointense 병변 용적)의 변화를 연관시키기 위해( 6, 12, 24개월) SPMS 과목에서.
• SPMS 피험자에서 6, 12 및 24개월에 EDSS의 변화로 측정된 [11C]PK-11195(6, 12 및 24개월)의 전체 뇌 PET 흡수의 변화와 장애 수준을 연관시키기 위해.