Mätning av aktiv mikroglia vid progressiv multipel skleros

Detta är en pilotstudie utformad för att fastställa baslinjen och den longitudinella regionalspecifika förändringen i upptag av [11C]PK-11195 hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros (SPMS). Arton försökspersoner med SPMS kommer att skrivas in i den tvååriga studien. Givet låg provstorlek krävs en stabil behandlingsregim för att kontrollera potentiell behandlingseffekt. Dessutom måste försökspersoner ha varit i aktuell terapi i minst 6 månader för att säkerställa att mätningen reflekterar verklig sjukdomsaktivitet och inte behandlingseffekt. Tretton åldersmatchade friska kontroller (HC) kommer att registreras. HC:s roll är att fastställa variabiliteten eller "bruset" som är förknippat med instrumentet (test-retest), vilket kommer att säkerställa att PK-upptaget mätt vid vilken tidpunkt som helst i MS är biologiskt relevant.

Detta förslag innehåller också en delstudie för att validera en icke-invasiv kvantifieringsmetod för PK-PET. Den mest rigorösa metoden, eller guldstandarden, för att kvantifiera PET-data är baserad på mätning av artärinmatningsfunktionen. Mätning av radioaktivitet i den arteriella cirkulationen kräver arteriell kanylering. Arteriell kanylering anses vara säker; är dock arbetskrävande och avskräcker ofta försökspersoner från att delta. Image-derived input function (IDIF) är en metod för att beräkna ingångsfunktionen utan kanylering av artären med hjälp av bilddata. Det krävs fortfarande studier på frivilliga försökspersoner för att jämföra resultaten med klassisk arteriell provtagning och IDIF. Den aktuella studien kommer att validera IDIF som ett substitut för arteriell provtagning i detta sammanhang. Alla friska kontroller kommer att genomgå denna valideringsprocess, som inkluderar arteriell och venös provtagning. Denna validering krävs även inom ämnen. Ämnen kommer att ges möjlighet att delta i detta valideringsskede.

Absolut kvantifiering av PK-PET (artärprovtagning av guldstandard): Katetrar kommer att placeras i den radiella artären för att karakterisera plasmainmatningsfunktionen. Detta kommer att göra det möjligt att använda en tvåvävnadsreversibel plasmaingångsmodell (2T4k). Blodprovtagning kommer att tas med både en kontinuerlig blodprovsanordning online samt manuellt vid diskreta tidpunkter (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 och 60 minuter efter injektion). Den kontinuerliga provtagningen kommer att användas för att mäta aktivitetskoncentrationerna i helblodet, medan den diskreta manuella provtagningen kommer att användas för att beräkna plasmakoncentrationen och uppskatta andelen radioaktiva metaboliter med hjälp av HPLC. Den totala blodförlusten uppskattas till 8-10 matskedar (120-150 ml, eller ungefär en tredjedel av den mängd som frivilliga donerar till Röda Korset när de ger blod). För att generera plasmainmatningsfunktionerna kommer förhållandet mellan plasmadata och helblod att beräknas för varje manuellt blodprov och anpassas genom dessa punkter till en modell med en- eller tvåexponentiell funktion. Metabolitkorrigering kommer att åstadkommas genom att multiplicera plasmakurvan med en funktion som kan erhållas från en anpassning till den uppmätta moderfraktionen. Venöst blod kommer på liknande sätt att erhållas för IDIF metabolisk korrigering och användas för validering mot klassisk arteriell provtagning. Utredarna kommer att förvärva upp till 6 venösa prover på 3 ml vardera med en 2 ml rensning före varje prov, för en total blodförlust på 30 ml (ett vätska ounce, eller cirka 6,67 % av mängden som frivilliga donerar till Röda Korset när man ger blod).

Dynamisk PET-inhämtning och bearbetning: Data kommer att inhämtas i listläge för att underlätta bearbetning vid vilken dynamisk ramhastighet som helst.

Medfödd immunitet anses vara en viktig orsak till vävnadsskada vid sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS). I denna studie kommer utredarna specifikt att kvantifiera den medfödda immuninflammatoriska bördan i en kohort av sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) patienter. Vår hypotes är att det medfödda immunsvaret är förhöjt i SPMS jämfört med friska kontroller (HC) och denna aktivitet ökar med tiden och korrelerar med pågående neuronal förlust och funktionshinder. Utredarna kommer att testa denna hypotes genom att använda mycket specifika molekylära avbildningstekniker, särskilt PET, i samband med högfälts-MR. Utredarna kommer att använda PET-radioliganden [11C]1533; PK11195 som binder till translokatorproteinet 18 kDa (TSPO) på aktiverade makrofager/mikroglia. Utredarna kommer att korrelera [11C]PK11195-upptag med konventionella mått på inflammation och neuronal integritet på högupplöst MRI.

MS är en kronisk inflammatorisk sjukdom i centrala nervsystemet som kännetecknas av fokala T-cells- och makrofaginfiltrat associerade med demyelinisering. De primära medfödda immuncellerna i MS består av infiltrerande makrofager/monocyter och bosatta mikroglia. Celler i det medfödda immunsystemet är effektorceller som fungerar för att orsaka CNS-skada både genom direkta effekter på närliggande celler, såsom oligodendrocyter, och genom generering av lösliga proinflammatoriska mediatorer som har avlägsna effekter på celler, såsom neuroner. Den medfödda immuninflammatoriska är alltså tillräcklig för att förklara fokal skada och diffus skada. I de flesta ämnen börjar MS som en skov-förlöpande kurs men utvecklas så småningom till ett tillstånd av progressiv nedgång i funktionshinder. Fokala inflammatoriska demyeliniserande lesioner är de dominerande patologiska fynden hos patienter med återfallande sjukdom, medan diffus axonal skada med mikroglial aktivering har visat sig vara kännetecknet för progressiv sjukdom.1 Mikroglial aktivering i sig sker antingen som ett svar på CNS-skada, till exempel som i Wallerian degeneration, eller som svar på signaler från andra inflammatoriska celler inklusive makrofager och lymfocyter.

Aktiverade mikroglia och infiltrerande makrofager uttrycker TSPO (tidigare kallad den perifera bensodiazepinreceptorn) som kan detekteras med radioligand [11C]PK-111952.

Bestämning av betydelsen av eventuellt [11C]PK-11195-upptag inom en kohort av MS-patienter skulle kräva en korrelation med HC¿s för att säkerställa att observationen är ett giltigt mått på sjukdomsaktivitet.

MS-patienterna kommer också att ha två baslinje [11C]PK-11195 PET-skanningar (separerade med 24 till 72 timmar, test-omtest) för att mäta sjukdomsrelaterad intraindividuell variabilitet och kommer att göra efterföljande skanningar vid 6, 12 och 24 månader. Baseline test-retest [11C]PK-11195 PET-upptag mellan MS-patienter och HC:s kommer att jämföras för att säkerställa minimal sjukdomsrelaterad variation och för att säkerställa att våra baslinjemätningar och efterföljande longitudinella mätningar hos MS-patienter har uppnått en nivå av biologisk signifikans. En baslinje-MRT krävs för patienter med HC och MS. Försökspersoner kommer att ha hjärn-MRT vid 6, 12 och 24 månader.

Mål: Mål 1: Att kvantifiera aktivitetsnivå och dynamisk förändring i den medfödda immuninflammatoriska bördan under loppet av två år i en kohort av SPMS-personer.

Primärt mål: Mäta nivån av baslinje och förändring av upptaget i hela hjärnan av [11C]PK-11195 vid 6, 12 och 24 månader hos SPMS-patienter.

Mål:

• Att korrelera förändringen i T2-hyperintens lesionsvolym efter 6,12 och 24 månader med upptag i hela hjärnan av [11C]PK-11195 på PET (vid 6,12 och 24 månader) hos SPMS-patienter.
• För att korrelera förändringen av konventionella MRT-mått på neuronal integritet (grå substansfraktion, vit substansfraktion, helhjärnvolym, T1-hypointense lesionsvolym) vid 6, 12 och 24 månader med PET-upptag i hela hjärnan av [11C]PK-11195 ( vid 6,12 och 24 månader) i SPMS-ämnen.
• Att korrelera förändringen i PET-upptag i hela hjärnan av [11C]PK-11195 (vid 6, 12 och 24 månader) och nivån i funktionshinder, mätt som en förändring i EDSS vid 6, 12 och 24 månader hos SPMS-patienter.