進行性多発性硬化症における活性ミクログリアの測定

これは、二次進行性多発性硬化症（SPMS）患者における[11C]PK-11195の摂取量のベースラインおよび長期にわたる地域特異的な変化を測定するために設計されたパイロット研究です。 SPMS を患う 18 人の被験者が 2 年間の研究に登録されます。 サンプルサイズが小さいため、潜在的な治療効果を制御するには安定した治療計画が必要です。 さらに、測定値が治療効果ではなく真の疾患活動性を反映していることを確認するために、被験者は少なくとも 6 か月間現在の治療を受けていなければなりません。 13 人の年齢を一致させた健康対照 (HC) が登録されます。 HC の役割は、機器 (検査-再検査) に関連する変動性または「ノイズ」を確立することであり、これにより、MS の任意の時点で測定された PK 取り込みが生物学的に関連していることを確認します。

この提案には、PK-PET の非侵襲的定量化方法を検証するためのサブ研究も含まれています。 PET データを定量化するための最も厳密な方法、つまりゴールドスタンダードは、動脈入力関数の測定に基づいています。 動脈循環内の放射能を測定するには、動脈カニューレ挿入が必要です。 動脈カニューレ挿入は安全であると考えられています。しかし、これは労働集約的であり、被験者の参加を妨げることがよくあります。 画像由来入力関数 (IDIF) は、動脈にカニューレを挿入することなく画像データを使用して入力関数を計算する方法です。 人間の研究ボランティアを対象とした研究では、従来の動脈サンプリングと IDIF で得られた結果を比較することが依然として必要とされています。 現在の研究は、この文脈において、動脈サンプリングの代替として IDIF を検証する予定です。 すべての健康な対照は、動脈および静脈のサンプリングを含むこの検証プロセスを受けることになります。 この検証はサブジェクト内でも必要です。 被験者には、この検証段階に参加するオプションが与えられます。

PK-PET (ゴールドスタンダード動脈サンプリング) の絶対定量: 血漿入力機能を特徴付けるために、橈骨動脈にカテーテルが配置されます。 これにより、2 組織可逆血漿入力 (2T4k) モデルの使用が可能になります。 血液サンプリングは、オンライン連続採血装置と手動による離散時間 (注射後 5、10、15、20、30、40、50、60 分後) の両方を使用して取得されます。 連続サンプリングは全血の放射能濃度を測定するために使用され、一方、個別の手動サンプリングは血漿濃度を計算し、HPLC を使用して放射性代謝物の割合を推定するために使用されます。 総失血量は大さじ8～10杯（120～150mL、またはボランティアが献血時に赤十字に寄付する量の約3分の1）と推定されている。 血漿入力関数を生成するには、血漿データと全血の比率が手動血液サンプルごとに計算され、これらの点を通じて 1 または 2 指数関数を備えたモデルに適合されます。 代謝産物の補正は、測定された親画分への当てはめから得られる関数を血漿曲線に乗算することによって達成されます。 静脈血も同様に IDIF 代謝補正のために取得され、古典的な動脈サンプリングに対する検証に利用されます。 研究者は、各サンプルの前に 2 mL のパージを行い、それぞれ 3 mL の静脈サンプルを最大 6 つ採取します。これにより、総失血量は 30 mL (1 液量オンス、またはボランティアが赤十字社に寄付する量の約 6.67%) となります。献血のとき）。

動的 PET の取得と処理: データはリスト モードで取得され、任意の動的フレーム レートでの処理が容易になります。

自然免疫は、中枢神経系 (CNS) 疾患における組織損傷の主な原因として認識されています。 この研究では、研究者らは二次性進行性多発性硬化症（SPMS）被験者のコホートにおける自然免疫炎症負荷を具体的に定量化する予定である。 私たちの仮説は、SPMS では健康な対照 (HC) と比較して自然免疫応答が亢進しており、この活性は時間の経過とともに増加し、進行中の神経細胞の喪失および障害と相関している、というものです。 研究者らは、特異性の高い分子イメージング技術、特に高磁場 MRI と組み合わせた PET を使用して、この仮説を検証する予定です。 研究者らは PET 放射性リガンド [11C]1533 を利用する予定です。 PK11195 は、活性化されたマクロファージ/ミクログリア上のトランスロケータータンパク質 18 kDa (TSPO) に結合します。 研究者らは、[11C]PK11195の取り込みを、高解像度MRIでの炎症および神経完全性の従来の測定と相関付ける予定である。

MS は、脱髄を伴う局所的な T 細胞およびマクロファージの浸潤を特徴とする中枢神経系の慢性炎症性疾患です。 MS における一次自然免疫細胞は、浸潤マクロファージ/単球と常在ミクログリアから構成されます。 自然免疫系の細胞は、希突起膠細胞などの隣接細胞への直接的な影響と、ニューロンなどの細胞に遠隔影響を与える可溶性炎症促進性メディエーターの生成の両方を通じて、CNS損傷を引き起こすように機能するエフェクター細胞です。 したがって、自然免疫炎症は局所損傷およびびまん性損傷を説明するのに十分です。 大多数の被験者において、MS は再発寛解の経過として始まりますが、最終的には障害が進行的に低下する状態に発展します。 局所的な炎症性脱髄病変は、再発疾患の被験者における主な病理学的所見であるのに対し、ミクログリアの活性化を伴うびまん性軸索損傷は進行性疾患の特徴であることがわかっています。変性、またはマクロファージやリンパ球などの他の炎症細胞からのシグナルに応答して。

活性化されたミクログリアと浸潤マクロファージは、放射性リガンド [11C]PK-111952 で検出できる TSPO (以前は末梢ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれていた) を発現します。

MS 対象者のコホート内での [11C]PK-11195 取り込みの重要性を判定するには、その観察が疾患活動性の有効な測定値であることを確認するために HC との相関関係が必要となります。

MS被験者はまた、疾患関連の個体内変動を測定するためにベースラインの[11C]PK-11195 PETスキャンを2回（24～72時間間隔、検査と再検査）受け、その後6、12、24か月後にスキャンを受ける予定です。 MS患者とHC患者間のベースライン検査-再検査[11C]PK-11195 PET摂取量を比較して、疾患に関連した変動を最小限に抑え、MS患者におけるベースラインおよびその後の長期的な測定値が生物学的有意性のレベルを満たしていることを確認します。 HCおよびMS被験者にはベースライン脳MRIが1回必要です。 被験者は生後6、12、24か月目に脳MRI検査を受けることになる。

目的: 目的 1: SPMS 対象者のコホートにおける 2 年間にわたる自然免疫炎症負荷の活性レベルと動的変化を定量化すること。

主な目的: SPMS 被験者の 6、12、および 24 か月後のベースラインのレベルと [11C]PK-11195 の全脳取り込みの変化を測定します。

目的:

• SPMS対象者における6、12、および24か月後のT2高信号病変容積の変化と、PET（6、12、および24か月目）での[11C]PK-11195の全脳取り込みとを相関させるため。
• 6、12、および24か月後の神経完全性の従来のMRI測定値（灰白質画分、白質画分、全脳容積、T1低信号病変容積）の変化と、全脳PETによる[11C]PK-11195の取り込み（ SPMS 被験者では 6、12、および 24 か月目)。
• SPMS対象における[11C]PK-11195の全脳PET取り込みの変化(6、12、および24ヵ月目)と障害のレベル(6、12、および24ヵ月のEDSSの変化によって測定)を相関させるため。