Måling av aktiv mikroglia ved progressiv multippel sklerose

Dette er pilotstudie designet for å bestemme baseline og longitudinell regional spesifikk endring i opptak av [11C]PK-11195 hos personer med sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS). Atten emner med SPMS vil bli registrert i det toårige studiet. Gitt lav prøvestørrelse er et stabilt behandlingsregime nødvendig for å kontrollere potensiell behandlingseffekt. I tillegg må forsøkspersonene ha vært på gjeldende behandling i minst 6 måneder for å sikre at målingen reflekterer ekte sykdomsaktivitet og ikke behandlingseffekt. Tretten alderstilpassede friske kontroller (HC) vil bli registrert. HCs rolle er å etablere variabiliteten eller "støyen" knyttet til instrumentet (test-retest), som vil sikre at PK-opptak målt til enhver tid i MS er biologisk relevant.

Dette forslaget inkluderer også en delstudie for å validere en ikke-invasiv kvantifiseringsmetodikk for PK-PET. Den mest strenge metoden, eller gullstandarden, for å kvantifisere PET-data er basert på måling av den arterielle inngangsfunksjonen. Måling av radioaktivitet i den arterielle sirkulasjonen krever arteriell kanylering. Arteriell kanylering anses som trygg; er imidlertid arbeidskrevende og fraråder ofte forsøkspersoner fra å delta. Image-derived input function (IDIF) er en metode for å beregne inngangsfunksjonen uten kanylering av arterien ved å bruke bildedataene. Det kreves fortsatt studier av frivillige forsker for å sammenligne resultatene oppnådd med klassisk arteriell prøvetaking og IDIF. Den nåværende studien vil validere IDIF som en erstatning for arteriell prøvetaking i denne sammenheng. Alle friske kontroller vil gjennomgå denne valideringsprosessen, som vil inkludere arteriell og venøs prøvetaking. Denne valideringen kreves også innenfor fag. Emner vil få muligheten til å delta i denne valideringsfasen.

Absolutt kvantifisering av PK-PET (gullstandard arteriell prøvetaking): Katetre vil bli plassert i den radiale arterien for å karakterisere plasmainngangsfunksjonen. Dette vil gjøre det mulig å bruke en tovev reversibel plasmainngang (2T4k) modell. Blodprøvetaking vil bli tatt med både en online kontinuerlig blodprøvetaking enhet samt manuelt på diskrete tidspunkter (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 og 60 minutter etter injeksjon). Den kontinuerlige prøvetakingen vil bli brukt til å måle aktivitetskonsentrasjonene i fullblodet, mens den diskrete manuelle prøvetakingen vil bli brukt til å beregne plasmakonsentrasjonen, og estimere fraksjonen av radioaktive metabolitter ved bruk av HPLC. Det totale blodtapet er beregnet til å være 8-10 spiseskjeer (120-150 ml, eller omtrent en tredjedel av mengden frivillige donerer til Røde Kors når de gir blod). For å generere plasmainngangsfunksjonene vil forholdet mellom plasmadata og fullblod beregnes for hver manuell blodprøve og tilpasses gjennom disse punktene til en modell med en- eller toeksponentiell funksjon. Metabolittkorreksjon vil bli oppnådd ved å multiplisere plasmakurven med en funksjon som kan oppnås fra en tilpasning til den målte foreldrefraksjonen. Venøst ​​blod vil på samme måte bli oppnådd for IDIF metabolsk korreksjon og brukt for validering mot klassisk arteriell prøvetaking. Etterforskerne vil skaffe opptil 6 veneprøver på 3 ml hver med en 2 ml rensing før hver prøve, for et totalt blodtap på 30 ml (en væske unse, eller omtrent 6,67 % av mengden frivillige donerer til Røde Kors når du gir blod).

Dynamisk PET-innhenting og prosessering: Dataene vil bli innhentet i listemodus for å lette behandlingen ved enhver dynamisk bildefrekvens.

Medfødt immunitet er anerkjent som en hovedårsak til vevsskade ved sykdom i sentralnervesystemet (CNS). I denne studien vil etterforskerne spesifikt kvantifisere den medfødte immunbetennelsesbyrden i en kohort av sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS). Vår hypotese er at den medfødte immunresponsen er økt i SPMS sammenlignet med sunne kontroller (HC) og denne aktiviteten øker over tid og korrelerer med pågående nevronalt tap og funksjonshemming. Etterforskerne vil teste denne hypotesen ved å bruke svært spesifikke molekylære avbildningsteknikker, spesielt PET, i forbindelse med høyfelt MR. Etterforskerne vil bruke PET-radioliganden [11C]1533; PK11195 som binder seg til translokatorproteinet 18 kDa (TSPO) på aktiverte makrofager/mikroglia. Etterforskerne vil korrelere [11C]PK11195-opptak med konvensjonelle mål på betennelse og nevronal integritet på høyoppløselig MR.

MS er en kronisk inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet preget av fokale T-celle- og makrofaginfiltrater assosiert med demyelinisering. De primære medfødte immuncellene i MS består av infiltrerende makrofager/monocytter og residente mikroglia. Celler i det medfødte immunsystemet er effektorceller som fungerer for å forårsake CNS-skade både gjennom direkte effekter på naboceller, som oligodendrocytter, og gjennom generering av løselige proinflammatoriske mediatorer som har fjerneffekter på celler, som nevroner. Den medfødte immuninflammatoriske er dermed tilstrekkelig til å forklare fokal skade og diffus skade. I de fleste fagene begynner MS som et tilbakefallende-remitterende forløp, men utvikler seg til slutt til en tilstand av progressiv nedgang i funksjonshemming. Fokale inflammatoriske demyeliniserende lesjoner er de dominerende patologiske funnene hos pasienter med residiverende sykdom, mens diffus aksonal skade med mikroglial aktivering har vist seg å være kjennetegnet på progressiv sykdom.1 Mikroglial aktivering i seg selv skjer enten som en respons på CNS-skade, for eksempel som i Wallerian degenerasjon, eller som respons på signaler fra andre inflammatoriske celler inkludert makrofager og lymfocytter.

Aktiverte mikroglia og infiltrerende makrofager uttrykker TSPO (tidligere referert til som den perifere benzodiazepinreseptoren) som kan påvises med radioligand [11C]PK-111952.

Bestemmelse av betydningen av ethvert [11C]PK-11195-opptak i en kohort av MS-individer vil kreve en korrelasjon med HC¿s for å sikre at observasjonen er en gyldig måling av sykdomsaktivitet.

MS-personene vil også ha to baseline [11C]PK-11195 PET-skanninger (atskilt med 24 til 72 timer, test-retest) for å måle sykdomsrelatert intra-individuell variasjon og vil ha påfølgende skanninger etter 6, 12 og 24 måneder. Baseline test-retest [11C]PK-11195 PET-opptak mellom MS-individer og HC-er vil bli sammenlignet for å sikre minimal sykdomsrelatert variasjon og for å sikre at våre baseline og påfølgende longitudinelle målinger hos MS-personer har oppnådd et nivå av biologisk betydning. Én baseline hjerne-MR er nødvendig for pasienter med HC og MS. Forsøkspersonene vil ha hjerne-MR etter 6, 12 og 24 måneder.

Mål: Mål 1: Å kvantifisere aktivitetsnivå og dynamisk endring i den medfødte immunbetennelsesbyrden i løpet av to år i en kohort av SPMS-personer.

Primært mål: Måle nivået av baseline og endring av opptak i hele hjernen av [11C]PK-11195 ved 6, 12 og 24 måneder hos SPMS-personer.

Mål:

• For å korrelere endringen i T2-hyperintens lesjonsvolum etter 6,12 og 24 måneder med opptak av [11C]PK-11195 i hele hjernen på PET (ved 6,12 og 24 måneder) hos SPMS-personer.
• For å korrelere endringen av konvensjonelle MR-målinger av nevronal integritet (gråstofffraksjon, hvitstofffraksjon, helhjernevolum, T1-hypointense lesjonsvolum) ved 6,12 og 24 måneder med PET-opptak i hele hjernen av [11C]PK-11195 ( ved 6, 12 og 24 måneder) i SPMS-emner.
• For å korrelere endringen i PET-opptak i hele hjernen av [11C]PK-11195 (ved 6,12 og 24 måneder) og nivået i funksjonshemming, målt ved en endring i EDSS ved 6, 12 og 24 måneder hos SPMS-personer.