索凡替尼治疗晚期胰腺外神经内分泌肿瘤的III期研究

纳入标准：

1. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书；
2. 年满 18 岁；
3. 根据中央病理审查结果，患者经组织病理学诊断为低级或中级（G1 或 G2）晚期（不可切除或远处转移）胰腺外 NET，其起源包括但不限于肺、胸腺、胃肠道消化道（胃、十二指肠、肝、空肠、回肠、结肠、盲肠、阑尾、直肠）及来源不明等。 对于胃肠神经内分泌肿瘤 (GI-NETs)，G1 定义为 < 2 个有丝分裂 /10 个高倍视野［HPF］和/或 <3% Ki-67 指数； G2 定义为 2-20/10 HPF 和/或 3-20% Ki-67 指数；对于源自肺和胸腺的 NET，G1 定义为 <2 有丝分裂/10 HPF 且无坏死； G2 定义为 2-10/10 HPF 和/或坏死灶。 来自 GI-NET、肺和胸腺以外来源或来源不明的 NET 应根据 GI-NET 分级标准进行分级。 如果有丝分裂率和 Ki-67 指数对应不同等级，则应使用较高等级进行分类。
4. 既往在不超过两种全身抗肿瘤治疗上取得进展，包括长效生长抑素类似物（SSAs）、干扰素、PRRT（肽受体放射性核素治疗）、mTOR抑制剂或化疗（化疗被认为是一种方案，无论药物和周期如何）；不能或不愿接受此类治疗的患者也符合资格；
5. 患者必须在随机分组前 12 个月内有疾病进展的放射学记录。
6. 有可测量的病变（根据 RECIST 1.1）；
7. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9 g/dL；
8. 血清总胆红素<1.5倍正常上限（ULN）；
9. 无肝转移，谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤2.5倍ULN的患者；确实有肝转移且 ALT 和 AST ≤ 5 倍 ULN 的患者。
10. 血清肌酐 <1.5 倍 ULN 和肌酐清除率≥60 毫升/分钟；
11. 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 ULN 且活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤1.5 ULN。
12. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表上的表现状态 (PS) 为 0 或 1；
13. 预计存活时间超过 12 周；
14. 具有生殖潜力的男性或女性患者必须同意在研究期间和研究治疗停止后 90 天内使用有效的避孕方法，例如，双屏障装置、避孕套、口服或注射避孕药或宫内节育器。 所有女性患者都被认为是可育的，除非患者自然绝经或人工绝经或绝育（如子宫切除术、双侧卵巢切除术或卵巢照射）。

排除标准：

1. 高级别（G3）神经内分泌癌、腺癌、胰岛细胞癌、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌；
2. 起源于胰腺的神经内分泌肿瘤
3. 需要用长效 SSA 治疗以控制疾病相关综合征的功能性 NETs，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTHoma、VIPoma，伴有类癌综合征、Zollinger-Ellison 综合征或其他活动症状；
4. 已接受抗 VEGF/VEGFR 靶向药物并在这些药物上取得进展；
5. 尿液分析显示尿蛋白≥2+或24小时蛋白量检测显示尿蛋白≥1g；
6. 血清钾、钙（白蛋白结合离子或校正）或镁超过具有临床意义的正常范围；
7. 在抗高血压治疗下，仍未控制的高血压，定义为：收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg；
8. 研究者怀疑可能影响药物吸收的胃肠道疾病或病症，包括但不限于活动性胃和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎和其他消化系统疾病、胃肠道肿瘤伴活动性出血，或其他可能引起研究者出血或穿孔的胃肠道病症审慎;
9. 严重出血（3 个月内 >30 毫升）、咯血（4 周内血液 >5 毫升）或 12 个月内血栓栓塞事件（包括短暂性脑缺血发作）的病史或存在；
10. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前 6 个月内的急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会 (NYHA) 分级≥ 2 的充血性心力衰竭；需要药物治疗的室性心律失常；左心室射血分数（LVEF）<50%；
11. 平均校正 QT 间期 (QTc) ≥ 480 毫秒；
12. 过去 5 年内确诊的其他恶性肿瘤，基底细胞癌或根治性切除后的宫颈原位癌除外；
13. 研究治疗开始前4周内接受过的抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、根治性放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗肿瘤中药治疗、肝栓塞化疗、冷冻消融和射频消融；
14. 在研究治疗开始前 2 周内对骨转移病灶进行姑息性放疗；
15. 在首次研究治疗前 3 周内服用的含有圣约翰草的药物，或在首次研究治疗前两周内服用的含有 CYP3A4 或强抑制剂的其他强诱导剂（见附录 3）；
16. 任何具有临床意义的活动性感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染；
17. 具有临床意义的肝病史，包括但不限于已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 感染且 HBV DNA 阳性（拷贝数≥1×104/ml）；已知丙型肝炎病毒感染且HCV RNA阳性（拷贝数≥1×103/m）；或肝硬化等。
18. 在研究性治疗或未愈合的手术切口开始前 28 天内进行过手术（活检除外）；
19. 未通过手术和/或放疗治疗的脑转移和/或脊髓压迫，并且没有疾病稳定性的临床影像学证据；
20. 先前抗肿瘤治疗的毒性没有恢复到 0 级或 1 级（脱发除外）；
21. 入组前 4 周内接受过其他临床研究的研究性治疗；
22. 怀孕或哺乳期的妇女；
23. 其他疾病、代谢紊乱、体格检查异常、实验室检查结果异常或任何其他不宜使用研究产品或影响研究结果解释的情况。