Estudio de fase III de surufatinib en el tratamiento de tumores neuroendocrinos extrapancreáticos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Comprender adecuadamente el estudio y firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado;
2. Tener al menos 18 años;
3. Según los resultados de la revisión patológica central, los pacientes tienen un diagnóstico histológico confirmado de TNE extrapancreáticos avanzados (no resecables o metastásicos a distancia) de grado bajo o intermedio (G1 o G2) con orígenes que incluyen, entre otros, el pulmón, el timo, el tracto gastrointestinal tracto (estómago, duodeno, hígado, yeyuno, íleon, colon, ciego, apéndice, recto) y origen desconocido, etc. Para los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (GI-NET), G1 se define como < 2 mitosis/10 campo de alta potencia ［HPF］ y/o <3 % de índice Ki-67; G2 se define como 2-20/10 HPF y/o 3-20 % de índice Ki-67; para los NET que se originan en el pulmón y la glándula del timo, G1 se define como <2 mitosis/10 HPF y sin necrosis; G2 se define como 2-10/10 HPF y/o focos de necrosis. Los NET de origen diferente al GI-NET, pulmón y timo, o de orígenes desconocidos deben clasificarse de acuerdo con los criterios de clasificación de GI-NET. Si la relación mitótica y el índice Ki-67 corresponden a un grado diferente, se debe usar el grado más alto para asignar la clasificación.
4. Haber progresado previamente con no más de dos tipos de terapia antitumoral sistémica, incluidos los análogos de somatostatina de acción prolongada (SSA), interferón, PRRT (terapia con radionúclidos de receptores peptídicos), inhibidores de mTOR o quimioterapia (las quimioterapias se consideraron como un tipo de régimen, independientemente de los medicamentos y ciclos); los pacientes que no pueden o no quieren recibir tales tratamientos también son elegibles;
5. Los pacientes deben tener documentación radiológica de la progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.
6. Tener lesiones medibles (según RECIST 1.1);
7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥1.5×109/L, recuento de plaquetas de ≥100×109/L y hemoglobina ≥9 g/dL;
8. Bilirrubina sérica total <1,5 veces el límite superior normal (LSN);
9. Pacientes que no tienen metástasis hepáticas, con niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el ULN; y que sí tienen metástasis hepáticas, con ALT y AST ≤ 5 veces el LSN.
10. Creatinina sérica <1,5 veces el LSN y aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
11. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​LSN.
12. Tener un estado funcional (PS) de 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG);
13. Tener una supervivencia esperada de más de 12 semanas;
14. Los pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, por ejemplo, un dispositivo de doble barrera, un condón, un medicamento anticonceptivo oral o inyectado o un dispositivo intrauterino, durante el estudio y dentro de los 90 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Todas las pacientes femeninas se consideran fértiles, a menos que la paciente haya tenido menopausia natural o menopausia artificial o esterilización (como histerectomía, ooforectomía bilateral o irradiación de ovario).

Criterio de exclusión:

1. cáncer neuroendocrino de alto grado (G3), adenocarcinoide, carcinoma de células de los islotes pancreáticos, carcinoide de células caliciformes, carcinoma neuroendocrino de células grandes y carcinoma de células pequeñas;
2. Tumores neuroendocrinos de origen pancreático
3. NET funcionales que deben tratarse con SSA de acción prolongada para controlar los síndromes relacionados con la enfermedad, como insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, ACTHoma, VIPoma, acompañados de síndrome carcinoide, síndrome de Zollinger-Ellison u otros síntomas activos;
4. Haber recibido medicamentos dirigidos anti-VEGF/VEGFR y progresado con estos medicamentos;
5. El análisis de orina muestra proteína en orina ≥ 2+ o la prueba de cantidad de proteína de 24 horas muestra proteína en orina ≥ 1 g;
6. El potasio sérico, el calcio (unido a la albúmina iónico o corregido) o el magnesio exceden el rango normal con importancia clínica;
7. Bajo tratamiento antihipertensivo, hipertensión aún no controlada, definida como: presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg;
8. Enfermedad o afección gastrointestinal que los investigadores sospechan que puede afectar la absorción del fármaco, incluidas, entre otras, úlceras gástricas y duodenales activas, colitis ulcerosa y otras enfermedades digestivas, tumor gastrointestinal con sangrado activo u otras afecciones gastrointestinales que pueden causar sangrado o perforación a criterio del investigador. discreción;
9. Antecedentes o presencia de una hemorragia grave (>30 ml en 3 meses), hemoptisis (>5 ml de sangre en 4 semanas) o un evento tromboembólico (incluido el ataque isquémico transitorio) en 12 meses;
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; arritmias ventriculares que necesitan tratamiento farmacológico; FEVI (FEVI) <50%;
11. Intervalo QT medio corregido (QTc) ≥ 480 mseg;
12. Otras neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años previos, excepto carcinoma de células basales o carcinoma de cuello uterino in situ después de resección radical;
13. Terapia antitumoral recibida dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento en investigación, que incluye, entre otros, quimioterapia, radioterapia radical, terapia dirigida, inmunoterapia y tratamiento con medicina china antitumoral, quimioembolización hepática, crioablación y ablación por radiofrecuencia;
14. Radioterapia paliativa para una lesión de metástasis ósea dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento en investigación;
15. Medicamentos que contienen hierba de San Juan tomados dentro de las 3 semanas previas al primer tratamiento del estudio, u otros inductores potentes con CYP3A4 o inhibidores potentes tomados dentro de las dos semanas anteriores al primer tratamiento del estudio (ver apéndice 3);
16. Cualquier infección activa clínicamente significativa, incluida, entre otras, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
17. Antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida, entre otras, infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB positivo (copias ≥1×104/ml); infección conocida por el virus de la hepatitis C con ARN del VHC positivo (copias ≥1×103/m); o cirrosis hepática, etc.
18. Cirugía (excepto biopsia) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de investigación o incisión quirúrgica no cicatrizada;
19. Metástasis cerebrales y/o compresión de la médula espinal no tratadas con cirugía y/o radioterapia, y sin evidencia clínica por imagen de estabilidad de la enfermedad;
20. Toxicidad de un tratamiento antitumoral previo que no vuelve a Grado 0 o 1 (excepto pérdida de cabello);
21. Recibió tratamientos de investigación en otros estudios clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
22. Mujeres embarazadas o lactantes;
23. Otras enfermedades, trastornos metabólicos, anomalías en el examen físico, resultados de laboratorio anormales o cualquier otra condición son inapropiados para el uso del producto en investigación o afectan la interpretación de los resultados del estudio.