Phase-III-Studie mit Surufatinib bei der Behandlung von fortgeschrittenen extrapankreatischen neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. die Studie angemessen verstehen und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben;
2. Mindestens 18 Jahre alt sein;
3. Basierend auf den Ergebnissen der zentralen pathologischen Überprüfung haben die Patienten eine bestätigte histologisch pathologische Diagnose von niedrig- oder mittelgradigen (G1 oder G2) fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder entfernt metastasierten) extrapankreatischen NETs mit Ursprung einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lunge, Thymus, Magen-Darm-Trakt (Magen, Zwölffingerdarm, Leber, Jejunum, Ileum, Dickdarm, Blinddarm, Appendix, Rektum) und unbekannter Herkunft etc. Bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren (GI-NETs) ist G1 definiert als < 2 Mitosen/10 Hochleistungsfeld (HPF) und/oder < 3 % Ki-67-Index; G2 ist definiert als 2-20/10 HPF und/oder 3-20 % Ki-67-Index; für NETs, ​​die aus Lunge und Thymusdrüse stammen, ist G1 definiert als < 2 Mitosen/10 HPF und keine Nekrose; G2 ist definiert als 2-10/10 HPF und/oder Nekroseherde. NETs anderer Herkunft als GI-NET, Lunge und Thymus oder unbekannter Herkunft sollten gemäß den GI-NET-Einstufungskriterien eingestuft werden. Wenn das Mitoseverhältnis und der Ki-67-Index unterschiedlichen Graden entsprechen, sollte der höhere Grad verwendet werden, um die Klassifizierung zuzuweisen.
4. Vorher Fortschritte bei nicht mehr als zwei Arten systemischer Antitumortherapie gemacht haben, einschließlich lang wirksamer Somatostatin-Analoga (SSAs), Interferon, PRRT (Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie), mTOR-Inhibitoren oder Chemotherapie (Chemotherapien wurden als eine Art von Regime angesehen, unabhängig von Medikamenten und Zyklen); Patienten, die solche Behandlungen nicht erhalten können oder wollen, kommen ebenfalls in Frage;
5. Die Patienten müssen innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung eine radiologische Dokumentation des Fortschreitens der Krankheit haben.
6. messbare Läsionen haben (gemäß RECIST 1.1);
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl von ≥ 100 × 109/L und Hämoglobin ≥ 9 g/dL;
8. Serum-Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN);
9. Patienten ohne Lebermetastasen mit Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Spiegeln ≤ 2,5-facher ULN; und die Lebermetastasen haben, mit ALT und AST ≤ 5 mal ULN.
10. Serumkreatinin < 1,5-facher ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
11. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN.
12. einen Leistungsstatus (PS) von 0 oder 1 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben;
13. eine erwartete Überlebenszeit von mehr als 12 Wochen haben;
14. Männliche oder weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, während der Studie und innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode zu verwenden, z. Alle Patientinnen gelten als fruchtbar, es sei denn, die Patientin hatte eine natürliche Menopause oder eine künstliche Menopause oder eine Sterilisation (wie Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Bestrahlung der Eierstöcke).

Ausschlusskriterien:

1. Hochgradiger (G3) neuroendokriner Krebs, Adenokarzinom, Inselzellkarzinom des Pankreas, Becherzellkarzinom, großzelliges neuroendokrines Karzinom und kleinzelliges Karzinom;
2. Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung in der Bauchspeicheldrüse
3. Funktionelle NETs, ​​die mit langwirksamen SSAs behandelt werden müssen, um krankheitsbezogene Syndrome zu kontrollieren, wie Insulinom, Gastrinom, Glucagonom, Somatostatinom, ACTHom, VIPom, begleitet von Karzinoid-Syndrom, Zollinger-Ellison-Syndrom oder anderen aktiven Symptomen;
4. die gezielte Anti-VEGF/VEGFR-Medikamente erhalten haben und mit diesen Medikamenten Fortschritte gemacht haben;
5. Urinanalyse zeigt Protein im Urin ≥ 2+ oder 24-Stunden-Proteinmengentest zeigt Protein im Urin ≥ 1 g;
6. Serumkalium, Calcium (albumingebunden, ionisch oder korrigiert) oder Magnesium überschreiten den normalen Bereich mit klinischer Bedeutung;
7. Unter blutdrucksenkender Behandlung noch unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als: systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg;
8. Magen-Darm-Erkrankungen oder -Bedingungen, von denen die Prüfärzte vermuten, dass sie die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Colitis ulcerosa und andere Erkrankungen des Verdauungstrakts, Magen-Darm-Tumor mit aktiver Blutung oder andere Magen-Darm-Beschwerden, die Blutungen oder Perforationen nach Ansicht der Prüfärzte verursachen können Diskretion;
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer schweren Blutung (> 30 ml innerhalb von 3 Monaten), Hämoptyse (> 5 ml Blut innerhalb von 4 Wochen) oder eines thromboembolischen Ereignisses (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke) innerhalb von 12 Monaten;
10. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuten Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, schwere/instabile Angina pectoris oder Koronararterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz gemäß der New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung ≥ 2; ventrikuläre Arrhythmien, die einer medikamentösen Behandlung bedürfen; LVEF (LVEF) < 50 %;
11. Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) ≥ 480 ms;
12. Andere maligne Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden, außer Basalzellkarzinom oder Zervixkarzinom in situ nach radikaler Resektion;
13. Antitumortherapie, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Prüfbehandlung erhalten wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, radikale Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie und Antitumorbehandlung mit chinesischer Medizin, hepatische Chemoembolisation, Kryoablation und Hochfrequenzablation;
14. Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Prüfbehandlung;
15. Johanniskraut enthaltende Arzneimittel, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Studienbehandlung eingenommen wurden, oder andere starke Induktoren mit CYP3A4 oder starke Inhibitoren, die innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Studienbehandlung eingenommen wurden (siehe Anhang 3);
16. Jede klinisch signifikante aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
17. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bekannte Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit positiver HBV-DNA (Kopien ≥ 1 × 104/ml); bekannte Hepatitis-C-Virusinfektion mit HCV-RNA-positiv (Kopien ≥1×103/m); oder Leberzirrhose usw.
18. Operation (außer Biopsie) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Prüfbehandlung oder nicht verheilter chirurgischer Schnitt;
19. Hirnmetastasen und/oder Kompression des Rückenmarks, die nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie behandelt wurden, und ohne klinische bildgebende Hinweise auf Krankheitsstabilität;
20. Toxizität von einer früheren Antitumorbehandlung, die nicht auf Grad 0 oder 1 zurückkehrt (außer bei Haarausfall);
21. Erhaltene Prüfbehandlungen in anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme;
22. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
23. Andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Anomalien der körperlichen Untersuchung, abnormale Laborergebnisse oder andere Bedingungen sind für die Verwendung des Prüfpräparats ungeeignet oder beeinflussen die Interpretation der Studienergebnisse.