Studio di fase III di Surufatinib nel trattamento dei tumori neuroendocrini extrapancreatici avanzati

Criterio di inclusione:

1. Comprendere adeguatamente lo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato;
2. Avere almeno 18 anni;
3. Sulla base dei risultati della revisione patologica centrale, i pazienti hanno una diagnosi patologica istologicamente confermata di NET extrapancreatici avanzati (non resecabili o metastatici a distanza) di grado basso o intermedio (G1 o G2) con origini che includono, ma non solo, il polmone, il timo, il tratto gastrointestinale tratto (stomaco, duodeno, fegato, digiuno, ileo, colon, cieco, appendice, retto) e origine sconosciuta ecc. Per i tumori neuroendocrini gastrointestinali (GI-NET), G1 è definito come < 2 mitosi/10 campo ad alta potenza［HPF］e/o <3% indice Ki-67; G2 è definito come 2-20/10 HPF e/o 3-20% indice Ki-67; per i NET originati dal polmone e dalla ghiandola del timo, G1 è definito come <2 mitosi/10 HPF e nessuna necrosi; G2 è definito come 2-10/10 HPF e/o focolai di necrosi. I NET di origine diversa da GI-NET, polmone e timo, o di origine sconosciuta devono essere classificati secondo i criteri di classificazione GI-NET. Se il rapporto mitotico e l'indice Ki-67 corrispondono a gradi differenti, il grado più alto deve essere utilizzato per assegnare la classificazione.
4. Sono progrediti in precedenza con non più di due tipi di terapia antitumorale sistemica, inclusi analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione (SSA), interferone, PRRT (terapia con radionuclidi del recettore del peptide), inibitori di mTOR o chemioterapia (le chemioterapie erano considerate come un tipo di regime, indipendentemente da farmaci e cicli); sono ammissibili anche i pazienti che non possono o non vogliono ricevere tali trattamenti;
5. I pazienti devono avere documentazione radiologica della progressione della malattia entro 12 mesi prima della randomizzazione.
6. Avere lesioni misurabili (secondo RECIST 1.1);
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L ed emoglobina ≥9 g/dL;
8. Bilirubina totale sierica <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
9. Pazienti che non presentano metastasi epatiche, con livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte l'ULN; e che hanno metastasi epatiche, con ALT e AST ≤ 5 volte ULN.
10. Creatinina sierica <1,5 volte ULN e clearance della creatinina ≥60 ml/min;
11. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​ULN.
12. Avere un performance status (PS) di 0 o 1 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group);
13. Hanno previsto una sopravvivenza superiore a 12 settimane;
14. I pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, ad esempio, dispositivo a doppia barriera, preservativo, farmaco anticoncezionale orale o iniettato o dispositivo intrauterino, durante lo studio ed entro 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Tutte le pazienti di sesso femminile sono considerate fertili, a meno che la paziente non abbia avuto menopausa naturale o menopausa artificiale o sterilizzazione (come isterectomia, ovariectomia bilaterale o irradiazione ovarica).

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma neuroendocrino di alto grado (G3), adenocarcinoide, carcinoma a cellule delle isole pancreatiche, carcinoide a cellule caliciformi, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma a piccole cellule;
2. Tumori neuroendocrini di origine pancreatica
3. NET funzionali che devono essere trattati con SSA a lunga durata d'azione per controllare le sindromi correlate alla malattia, come insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, ACTHoma, VIPoma, accompagnati da sindrome carcinoide, sindrome di Zollinger-Ellison o altri sintomi attivi;
4. Hanno ricevuto farmaci mirati anti-VEGF/VEGFR e hanno progredito con questi farmaci;
5. L'analisi delle urine mostra proteine ​​urinarie ≥ 2+ o il test della quantità di proteine ​​nelle 24 ore mostra proteine ​​urinarie ≥1 g;
6. Il potassio sierico, il calcio (ionico legato all'albumina o corretto) o il magnesio superano il range normale con significato clinico;
7. In trattamento antipertensivo, ipertensione ancora incontrollata, definita come: pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg;
8. Malattia o condizione gastrointestinale che gli investigatori sospettano possa influenzare l'assorbimento del farmaco, incluse, ma non limitate a, ulcere gastriche e duodenali attive, colite ulcerosa e altre malattie digestive, tumore gastrointestinale con sanguinamento attivo o altre condizioni gastrointestinali che possono causare sanguinamento o perforazione da parte dello sperimentatore riservatezza;
9. Anamnesi o presenza di emorragia grave (>30 ml entro 3 mesi), emottisi (>5 ml di sangue entro 4 settimane) o evento tromboembolico (incluso attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi;
10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso ma non limitato a, infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento, angina pectoris grave/instabile o innesto di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; aritmie ventricolari che necessitano di trattamento farmacologico; LVEF (LVEF) <50%;
11. Intervallo QT medio corretto (QTc) ≥ 480 msec;
12. Altri tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma cervicale in situ dopo resezione radicale;
13. Terapia antitumorale ricevuta entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia, radioterapia radicale, terapia mirata, immunoterapia e trattamento antitumorale con medicina cinese, chemioembolizzazione epatica, crioablazione e ablazione con radiofrequenza;
14. Radioterapia palliativa per una lesione metastatica ossea entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale;
15. Farmaci contenenti l'erba di San Giovanni assunti entro 3 settimane prima del primo trattamento in studio o altri forti induttori con CYP3A4 o forti inibitori assunti entro due settimane prima del primo trattamento in studio (vedere appendice 3);
16. Qualsiasi infezione attiva clinicamente significativa, inclusa, ma non limitata a, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
17. Anamnesi di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa, ma non limitata a, infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) con HBV DNA positivo (copie ≥1 × 104/ml); infezione nota da virus dell'epatite C con HCV RNA positivo (copie ≥1×103/m2); o cirrosi epatica, ecc.
18. Chirurgia (tranne la biopsia) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale o incisione chirurgica non cicatrizzata;
19. Metastasi cerebrali e/o compressione del midollo spinale non trattate con chirurgia e/o radioterapia e senza evidenza di stabilità della malattia mediante imaging clinico;
20. Tossicità da un precedente trattamento antitumorale che non ritorna al Grado 0 o 1 (ad eccezione della caduta dei capelli);
21. Ricevuto trattamenti sperimentali in altri studi clinici entro 4 settimane prima dell'arruolamento;
22. Donne in gravidanza o in allattamento;
23. Altre malattie, disordini metabolici, anomalie dell'esame fisico, risultati di laboratorio anormali o qualsiasi altra condizione non sono appropriati per l'uso del prodotto sperimentale o influenzano l'interpretazione dei risultati dello studio.