Fase III-studie van surufatinib bij de behandeling van geavanceerde extrapancreatische neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

1. Het onderzoek voldoende begrijpen en vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen;
2. Minimaal 18 jaar oud zijn;
3. Op basis van de resultaten van de centrale pathologiebeoordeling hebben patiënten een bevestigde histologisch pathologische diagnose van laag- of middengraad (G1 of G2) gevorderde (niet-reseceerbare of metastatische op afstand) extrapancreatische NET's met oorsprong inclusief, maar niet beperkt tot, de long, thymus, het maagdarmkanaal darmkanaal (maag, twaalfvingerige darm, lever, jejunum, ileum, dikke darm, blindedarm, appendix, rectum) en onbekende oorsprong enz. Voor gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren (GI-NET's) wordt G1 gedefinieerd als < 2 mitosen/10 hoogvermogenveld［HPF］en/of <3% Ki-67-index; G2 wordt gedefinieerd als 2-20/10 HPF en/of 3-20% Ki-67-index; voor NET's afkomstig van de long en de thymusklier wordt G1 gedefinieerd als <2 mitoses/10 HPF en geen necrose; G2 wordt gedefinieerd als 2-10/10 HPF en/of necrosehaarden. NET's van andere oorsprong dan GI-NET, long en thymus, of van onbekende oorsprong moeten worden ingedeeld volgens de GI-NET-indelingscriteria. Als de mitotische ratio en de Ki-67-index overeenkomen met een andere graad, moet de hogere graad worden gebruikt om classificatie toe te kennen.
4. Eerder vooruitgang hebben geboekt met niet meer dan twee soorten systemische antitumortherapie, waaronder langwerkende somatostatine-analogen (SSA's), interferon, PRRT (peptidereceptor-radionuclidetherapie), mTOR-remmers of chemotherapie (chemotherapieën werden beschouwd als één soort regime, ongeacht medicijnen en cycli); patiënten die dergelijke behandelingen niet kunnen of willen ondergaan, komen ook in aanmerking;
5. Patiënten moeten binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie radiologische documentatie hebben van de progressie van de ziekte.
6. Meetbare laesies hebben (volgens RECIST 1.1);
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes van ≥100 x 109/l en hemoglobine ≥9 g/dl;
8. Serum totaal bilirubine <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN);
9. Patiënten die geen levermetastasen hebben, met alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) niveaus ≤ 2,5 keer de ULN; en die wel levermetastasen hebben, met ALAT en ASAT ≤ 5 keer ULN.
10. Serumcreatinine <1,5 maal ULN en creatinineklaring ≥60 ml/min;
11. International Normalised Ratio (INR) ≤1,5 ​​ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​ULN.
12. Een prestatiestatus (PS) van 0 of 1 hebben op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
13. een overleving van meer dan 12 weken hebben verwacht;
14. Mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en binnen 90 dagen na stopzetting van de studiebehandeling een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, bijvoorbeeld een apparaat met dubbele barrière, condoom, orale of geïnjecteerde anticonceptiemedicatie of spiraaltje. Alle vrouwelijke patiënten worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij de patiënt een natuurlijke of kunstmatige menopauze of sterilisatie heeft ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bestraling van de eierstokken).

Uitsluitingscriteria:

1. Hoogwaardige (G3) neuro-endocriene kanker, adenocarcinoïde, pancreaseilandcelcarcinoom, slijmbekercelcarcinoïde, grootcellig neuro-endocrien carcinoom en kleincellig carcinoom;
2. Neuro-endocriene tumoren met pancreasoorsprong
3. Functionele NET's die moeten worden behandeld met langwerkende SSA's om ziektegerelateerde syndromen onder controle te houden, zoals insulinoom, gastrinoom, glucagonoom, somatostatinoom, ACTHoom, VIPoom, vergezeld van carcinoïdsyndroom, Zollinger-Ellison-syndroom of andere actieve symptomen;
4. Geneesmiddelen tegen VEGF/VEGFR hebben gekregen en vooruitgang hebben geboekt met deze geneesmiddelen;
5. Urineonderzoek toont urine-eiwit ≥ 2+ of 24-uurs eiwitkwantiteitstest toont urine-eiwit ≥ 1 g aan;
6. Serumkalium, calcium (albuminegebonden ionisch of gecorrigeerd) of magnesium overschrijden het normale bereik met klinische significantie;
7. Onder antihypertensiebehandeling, nog steeds ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als: systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg;
8. Gastro-intestinale ziekte of aandoening waarvan de onderzoekers vermoeden dat deze de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, actieve maag- en darmzweren, colitis ulcerosa en andere spijsverteringsaandoeningen, gastro-intestinale tumoren met actieve bloeding of andere gastro-intestinale aandoeningen die bloedingen of perforatie door de onderzoeker kunnen veroorzaken. discretie;
9. Voorgeschiedenis van of aanwezigheid van een ernstige bloeding (> 30 ml binnen 3 maanden), bloedspuwing (> 5 ml bloed binnen 4 weken) of een trombo-embolische gebeurtenis (waaronder TIA) binnen 12 maanden;
10. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, ernstige/onstabiele angina pectoris of coronaire bypassoperatie, congestief hartfalen volgens de New York Heart Association (NYHA) classificatie ≥ 2; ventriculaire aritmieën die medicamenteuze behandeling nodig hebben; LVEF (LVEF) <50%;
11. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥ 480 msec;
12. Andere maligniteiten gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom of cervicaal carcinoom in situ na radicale resectie;
13. Antitumortherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, radicale radiotherapie, gerichte therapie, immunotherapie en antitumorbehandeling met Chinese medicijnen, hepatische chemo-embolisatie, cryoablatie en radiofrequente ablatie;
14. Palliatieve radiotherapie bij een botmetastasenlaesie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
15. Geneesmiddelen die sint-janskruid bevatten, ingenomen binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, of andere sterke inductoren met CYP3A4 of sterke remmers, ingenomen binnen twee weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (zie bijlage 3);
16. Elke klinisch significante actieve infectie, inclusief, maar niet beperkt tot, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
17. Voorgeschiedenis van klinisch significante leverziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, bekende hepatitis B-virus (HBV)-infectie met HBV DNA-positief (kopieën ≥1×104/ml); bekende hepatitis C-virusinfectie met HCV RNA-positief (kopieën ≥1×103/m2); of levercirrose, enz.
18. Chirurgie (behalve biopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of niet-genezen chirurgische incisie;
19. Hersenmetastasen en/of compressie van het ruggenmerg die niet zijn behandeld door chirurgie en/of radiotherapie, en zonder klinisch beeldvormend bewijs van ziektestabiliteit;
20. Toxiciteit van een eerdere antitumorbehandeling die niet terugkeert naar Graad 0 of 1 (behalve haaruitval);
21. Onderzoeksbehandelingen ontvangen in andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving;
22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
23. Andere ziekten, stofwisselingsstoornissen, anomalie bij lichamelijk onderzoek, afwijkende laboratoriumresultaten of andere aandoeningen die niet geschikt zijn voor het gebruik van het onderzoeksproduct of die de interpretatie van onderzoeksresultaten beïnvloeden.