Badanie fazy III surufatynibu w leczeniu zaawansowanych pozatrzustkowych guzów neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

1. odpowiednio zrozumieć badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody;
2. Mieć co najmniej 18 lat;
3. Na podstawie wyników centralnego przeglądu histopatologicznego pacjenci mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie patologiczne niskiego lub pośredniego stopnia (G1 lub G2) zaawansowanego (nieresekcyjnego lub odległego przerzutu) pozatrzustkowego NET wywodzącego się między innymi z płuc, grasicy, przewodu pokarmowego (żołądek, dwunastnica, wątroba, jelito czcze, jelito kręte, okrężnica, kątnica, wyrostek robaczkowy, odbyt) i nieznane pochodzenie itp. W przypadku guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego (GI-NET), G1 definiuje się jako < 2 mitozy /10 pola o dużej mocy［HPF］i/lub <3% wskaźnika Ki-67; G2 definiuje się jako 2-20/10 HPF i/lub 3-20% wskaźnik Ki-67; dla NET pochodzących z płuc i grasicy G1 definiuje się jako <2 mitozy/10 HPF i brak martwicy; G2 definiuje się jako 2-10/10 HPF i/lub ogniska martwicy. NET pochodzenia innego niż GI-NET, płuca i grasicy lub pochodzenia nieznanego należy oceniać zgodnie z kryteriami klasyfikacji GI-NET. Jeśli stosunek mitotyczny i wskaźnik Ki-67 odpowiadają różnemu stopniowi, do przypisania klasyfikacji należy zastosować wyższy stopień.
4. wcześniej postępowały w nie więcej niż dwóch typach ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym długo działających analogów somatostatyny (SSA), interferonie, PRRT (terapia radionuklidami receptora peptydowego), inhibitorach mTOR lub chemioterapii (chemioterapia była uważana za jeden rodzaj schematu, niezależnie od leków i cykli); kwalifikują się również pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą poddać się takiemu leczeniu;
5. Pacjenci muszą posiadać dokumentację radiologiczną progresji choroby w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.
6. Mieć mierzalne zmiany chorobowe (zgodnie z RECIST 1.1);
7. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l i hemoglobina ≥9 g/dl;
8. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
9. Pacjenci bez przerzutów do wątroby, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) jest ≤ 2,5-krotna GGN; i którzy mają przerzuty do wątroby, z aktywnością AlAT i AspAT ≤ 5-krotnością GGN.
10. Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5-krotności GGN i klirens kreatyniny ≥60 ml/min;
11. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN.
12. Mieć stan sprawności (PS) równy 0 lub 1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
13. Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 12 tygodni;
14. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej z potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, na przykład wkładki z podwójną barierą, prezerwatywy, doustnych lub wstrzykiwanych leków antykoncepcyjnych lub wkładki wewnątrzmacicznej podczas badania i w ciągu 90 dni po przerwaniu leczenia w ramach badania. Wszystkie pacjentki uważa się za płodne, chyba że pacjentka przeszła naturalną lub sztuczną menopauzę lub sterylizację (taką jak histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub napromieniowanie jajników).

Kryteria wyłączenia:

1. wysokiego stopnia (G3) raka neuroendokrynnego, gruczolakoraka, raka z komórek wysp trzustkowych, rakowiaka kubkowego, wielkokomórkowego raka neuroendokrynnego i raka drobnokomórkowego;
2. Guzy neuroendokrynne pochodzenia trzustkowego
3. Funkcjonalne NET, które wymagają leczenia długo działającymi SSA w celu opanowania zespołów związanych z chorobą, takich jak insulinoma, gastrinoma, glukagon, somatostatinoma, ACTHoma, VIPoma, którym towarzyszy zespół rakowiaka, zespół Zollingera-Ellisona lub inne aktywne objawy;
4. Otrzymali leki ukierunkowane na anty-VEGF/VEGFR i osiągnęli postępy w stosowaniu tych leków;
5. Badanie moczu wykazuje białko w moczu ≥ 2+ lub 24-godzinny test ilości białka wykazuje białko w moczu ≥1 g;
6. Stężenie potasu, wapnia (jonowego lub skorygowanego związanego z albuminami) lub magnezu w surowicy przekracza zakres normy ze znaczeniem klinicznym;
7. W trakcie leczenia hipotensyjnego nadal niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako: ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg;
8. Choroba lub stan przewodu pokarmowego, co do których badacze podejrzewają, że mogą wpływać na wchłanianie leku, w tym między innymi czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i inne choroby przewodu pokarmowego, nowotwór przewodu pokarmowego z czynnym krwawieniem lub inne schorzenia przewodu pokarmowego, które mogą powodować krwawienie lub perforację przez dyskrecja;
9. Historia lub obecność ciężkiego krwotoku (>30 ml w ciągu 3 miesięcy), krwioplucia (>5 ml krwi w ciągu 4 tygodni) lub incydentu zakrzepowo-zatorowego (w tym przemijającego ataku niedokrwiennego) w ciągu 12 miesięcy;
10. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe, zastoinowa niewydolność serca zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia farmakologicznego; LVEF (LVEF) <50%;
11. Średni skorygowany odstęp QT (QTc) ≥ 480 ms;
12. Inne nowotwory rozpoznane w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ po radykalnej resekcji;
13. Terapia przeciwnowotworowa zastosowana w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem eksperymentalnego leczenia, w tym między innymi chemioterapia, radykalna radioterapia, terapia celowana, immunoterapia i leczenie przeciwnowotworowe medycyny chińskiej, chemoembolizacja wątroby, krioablacja i ablacja częstotliwościami radiowymi;
14. radioterapia paliatywna zmiany przerzutowej do kości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
15. Leki zawierające ziele dziurawca przyjmowane w ciągu 3 tygodni przed pierwszym badanym lekiem lub inne silne induktory CYP3A4 lub silne inhibitory przyjmowane w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym badanym lekiem (patrz załącznik 3);
16. Każda klinicznie istotna aktywna infekcja, w tym między innymi infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV);
17. Historia klinicznie istotnej choroby wątroby, w tym między innymi znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim wynikiem DNA HBV (kopie ≥1×104/ml); znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C z dodatnim wynikiem HCV RNA (kopie ≥1×103/m2); lub marskość wątroby itp.
18. Operacja (z wyjątkiem biopsji) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego lub niezagojone nacięcie chirurgiczne;
19. przerzuty do mózgu i/lub ucisk rdzenia kręgowego nieleczone chirurgicznie i/lub radioterapią oraz bez klinicznych dowodów stabilności choroby;
20. Toksyczność z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, która nie powraca do stopnia 0 lub 1 (z wyjątkiem wypadania włosów);
21. Otrzymał eksperymentalne leczenie w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem;
22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
23. Inne choroby, zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub inne stany są nieodpowiednie do stosowania badanego produktu lub wpływają na interpretację wyników badań.