Fase III-studie av Surufatinib i behandling av avanserte ekstrapankreatiske nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

1. Forstå studien tilstrekkelig og frivillig signere skjemaet for informert samtykke;
2. Være minst 18 år gammel;
3. Basert på resultater fra sentrale patologigjennomganger, har pasienter en bekreftet histologisk patologisk diagnose av lav- eller middels grad (G1 eller G2) avanserte (uoperable eller fjernmetastatiske) ekstrapankreatiske NET med opprinnelse inkludert, men ikke begrenset til, lunge, thymus, mage-tarmkanalen. tarmkanalen (mage, tolvfingertarm, lever, jejunum, ileum, tykktarm, blindtarm, blindtarm, endetarm) og ukjent opprinnelse etc. For gastrointestinale nevroendokrine svulster (GI-NET) er G1 definert som < 2 mitoser/10 høyeffektfelt［HPF］og/eller <3 % Ki-67-indeks; G2 er definert som 2-20/10 HPF og/eller 3-20 % Ki-67-indeks; for NET-er som stammer fra lungen og thymuskjertelen, er G1 definert som <2 mitoser/10 HPF og ingen nekrose; G2 er definert som 2-10/10 HPF og/eller foci av nekrose. NET-er fra annen opprinnelse enn GI-NET, lunge og thymus, eller fra ukjent opprinnelse bør graderes i henhold til GI-NET-graderingskriteriene. Hvis det mitotiske forholdet og Ki-67-indeksen tilsvarer forskjellig karakter, bør den høyere karakteren brukes til å tildele klassifisering.
4. Har tidligere utviklet ikke mer enn to typer systemisk antitumorterapi, inkludert langtidsvirkende somatostatinanaloger (SSA), interferon, PRRT (peptidreseptor radionuklidterapi), mTOR-hemmere eller kjemoterapi (kjemoterapier ble betraktet som én type kur, uavhengig av medisiner og sykluser); pasienter som ikke er i stand til eller ønsker å motta slike behandlinger er også kvalifisert;
5. Pasienter skal ha radiologisk dokumentasjon på sykdomsprogresjon innen 12 måneder før randomisering.
6. Har målbare lesjoner (i henhold til RECIST 1.1);
7. Absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥1,5×109/L, antall blodplater på ≥100×109/L, og hemoglobin ≥9 g/dL;
8. Totalt serumbilirubin <1,5 ganger øvre normalgrense (ULN);
9. Pasienter som ikke har levermetastaser, med nivåer av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 ganger ULN; og som har levermetastaser, med ALAT og ASAT ≤ 5 ganger ULN.
10. Serumkreatinin <1,5 ganger ULN og kreatininclearance ≥60 ml/min;
11. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ULN.
12. Ha en ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen;
13. Har forventet overlevelse på mer enn 12 uker;
14. Mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode, for eksempel dobbelbarriereutstyr, kondom, oral eller injisert prevensjonsmedisin eller intrauterin enhet, under studien og innen 90 dager etter avsluttet studiebehandling. Alle kvinnelige pasienter anses å være fertile, med mindre pasienten hadde naturlig overgangsalder eller kunstig overgangsalder eller sterilisering (som hysterektomi, bilateral ooforektomi eller ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

1. Høygradig (G3) nevroendokrin kreft, adenokarsinoid, pankreasøycellekarsinom, begercellekarsinoid, storcellet nevroendokrin karsinom og småcellet karsinom;
2. Nevroendokrine svulster med opprinnelse fra bukspyttkjertelen
3. Funksjonelle NET som må behandles med langtidsvirkende SSAer for å kontrollere sykdomsrelaterte syndromer, slik som insulinom, gastrinom, glukagonom, somatostatinom, ACTHoma, VIPoma, ledsaget av karsinoid syndrom, Zollinger-Ellison syndrom eller andre aktive symptomer;
4. Har mottatt anti-VEGF/VEGFR-målrettede legemidler og kommet videre med disse legemidlene;
5. Urinanalyse viser urinprotein ≥ 2+ eller 24-timers proteinmengdetest viser urinprotein ≥1 g;
6. Serumkalium, kalsium (albuminbundet ionisk eller korrigert) eller magnesium overskrider normalområdet med klinisk betydning;
7. Under antihypertensjonsbehandling, fortsatt ukontrollert hypertensjon, definert som: systolisk blodtrykk >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg;
8. Gastrointestinal sykdom eller tilstand som etterforskere mistenker kan påvirke legemiddelabsorpsjonen, inkludert, men ikke begrenset til, aktive magesår og duodenalsår, ulcerøs kolitt og annen fordøyelsessykdom, gastrointestinal svulst med aktiv blødning eller andre gastrointestinale tilstander som kan forårsake blødning eller perforering av etterforskeren. diskresjon;
9. Anamnese eller tilstedeværelse av en alvorlig blødning (>30 ml innen 3 måneder), hemoptyse (>5 ml blod innen 4 uker) eller en tromboembolisk hendelse (inkludert forbigående iskemisk angrep) innen 12 måneder;
10. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, alvorlig/ustabil angina pectoris eller koronar bypass-transplantasjon, kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering ≥ 2; ventrikulære arytmier som trenger medikamentell behandling; LVEF (LVEF) <50%;
11. Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) ≥ 480 msek;
12. Andre maligniteter diagnostisert i løpet av de siste 5 årene, unntatt basalcellekarsinom eller cervical carcinoma in situ etter radikal reseksjon;
13. Antitumorterapi mottatt innen 4 uker før oppstart av undersøkelsesbehandlingen, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi, radikal strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi og antitumorbehandling i kinesisk medisin, leverkjemoembolisering, kryoablasjon og radiofrekvensablasjon;
14. Palliativ strålebehandling for en benmetastase-lesjon innen 2 uker før oppstart av undersøkelsesbehandlingen;
15. Legemidler som inneholder johannesurt tatt innen 3 uker før første studiebehandling, eller andre sterke induktorer med CYP3A4 eller sterke hemmere tatt innen to uker før første studiebehandling (se vedlegg 3);
16. Enhver klinisk signifikant aktiv infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
17. Anamnese med klinisk signifikant leversykdom, inkludert, men ikke begrenset til, kjent hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon med HBV-DNA-positiv (kopier ≥1×104/ml); kjent hepatitt C-virusinfeksjon med HCV RNA-positiv (kopier ≥1×103/m); eller levercirrhose, etc.
18. Kirurgi (unntatt biopsi) innen 28 dager før oppstart av undersøkelsesbehandling eller uhelbredt kirurgisk snitt;
19. Hjernemetastaser og/eller ryggmargskompresjon som ikke er behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, og uten kliniske avbildningsbevis for sykdomsstabilitet;
20. Toksisitet fra en tidligere antitumorbehandling som ikke går tilbake til grad 0 eller 1 (bortsett fra hårtap);
21. Mottok undersøkelsesbehandlinger i andre kliniske studier innen 4 uker før innmelding;
22. Kvinner som er gravide eller ammer;
23. Annen sykdom, metabolsk forstyrrelse, fysisk undersøkelsesavvik, unormale laboratorieresultater eller andre forhold er upassende for bruk av undersøkelsesproduktet eller påvirker tolkningen av studieresultater.