Fase III undersøgelse af Surufatinib til behandling af avancerede ekstrapankreatiske neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forstå undersøgelsen tilstrækkeligt og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;
2. Være mindst 18 år gammel;
3. Baseret på resultater fra centrale patologigennemgange har patienter en bekræftet histologisk patologisk diagnose af lav- eller mellemgrad (G1 eller G2) fremskredne (ikke-operable eller fjernmetastatiske) ekstrapancreatiske NET med oprindelse, herunder, men ikke begrænset til, lungen, thymus, mave-tarmkanalen. tarmkanalen (mave, tolvfingertarm, lever, jejunum, ileum, colon, blindtarm, blindtarm, endetarm) og ukendt oprindelse osv. For gastrointestinale neuroendokrine tumorer (GI-NET) er G1 defineret som < 2 mitoser/10 højeffektfelt［HPF］og/eller <3 % Ki-67-indeks; G2 er defineret som 2-20/10 HPF og/eller 3-20 % Ki-67-indeks; for NET'er, der stammer fra lunge- og thymuskirtlen, er G1 defineret som <2 mitoser/10 HPF og ingen nekrose; G2 er defineret som 2-10/10 HPF og/eller foci af nekrose. NET'er fra anden oprindelse end GI-NET, lunge og thymus eller fra ukendt oprindelse skal klassificeres i henhold til GI-NET klassificeringskriterierne. Hvis det mitotiske forhold og Ki-67-indekset svarer til en anden karakter, skal den højere karakter bruges til at tildele klassifikation.
4. Har tidligere haft fremskridt med højst to typer systemisk antitumorterapi, herunder langtidsvirkende somatostatinanaloger (SSA'er), interferon, PRRT (peptidreceptor radionuklidterapi), mTOR-hæmmere eller kemoterapi (kemoterapier blev betragtet som én slags kur, uanset medicin og cyklusser); patienter, der ikke er i stand til eller ikke vil modtage sådanne behandlinger, er også berettigede;
5. Patienter skal have radiologisk dokumentation for sygdomsprogression inden for 12 måneder før randomisering.
6. Har målbare læsioner (ifølge RECIST 1.1);
7. Absolut neutrofiltal (ANC) på ≥1,5×109/L, blodpladetal på ≥100×109/L og hæmoglobin ≥9 g/dL;
8. Serum total bilirubin <1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN);
9. Patienter, der ikke har levermetastaser, med niveauer af alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange ULN; og som har levermetastaser, med ALAT og ASAT ≤ 5 gange ULN.
10. Serumkreatinin <1,5 gange ULN og kreatininclearance ≥60 ml/min;
11. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​ULN.
12. Har en præstationsstatus (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen;
13. Har forventet overlevelse på mere end 12 uger;
14. Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode, for eksempel dobbeltbarriereanordning, kondom, oral eller injiceret præventionsmedicin eller intrauterin anordning, under undersøgelsen og inden for 90 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen. Alle kvindelige patienter anses for at være fertile, medmindre patienten havde naturlig overgangsalder eller kunstig overgangsalder eller sterilisering (såsom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller ovariebestråling).

Ekskluderingskriterier:

1. Højgradig (G3) neuroendokrin cancer, adenocarcinoid, pancreas-øcellecarcinom, gobletcellecarcinoid, storcellet neuroendokrin carcinom og småcellet carcinom;
2. Neuroendokrine tumorer med oprindelse i bugspytkirtlen
3. Funktionelle NET'er, som skal behandles med langtidsvirkende SSA'er for at kontrollere sygdomsrelaterede syndromer, såsom insulinom, gastrinom, glucagonom, somatostatinom, ACTHoma, VIPoma, ledsaget af carcinoid syndrom, Zollinger-Ellison syndrom eller andre aktive symptomer;
4. Har modtaget anti-VEGF/VEGFR-målrettede lægemidler og udviklet disse lægemidler;
5. Urinalyse viser urinprotein ≥ 2+ eller 24-timers proteinmængdetest viser urinprotein ≥1 g;
6. Serumkalium, calcium (albuminbundet ionisk eller korrigeret) eller magnesium overskrider normalområdet med klinisk betydning;
7. Under antihypertensionsbehandling, stadig ukontrolleret hypertension, defineret som: systolisk blodtryk >140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg;
8. Gastrointestinal sygdom eller tilstand, som efterforskere har mistanke om kan påvirke lægemiddelabsorptionen, herunder, men ikke begrænset til, aktive mave- og duodenalsår, colitis ulcerosa og andre fordøjelsessygdomme, gastrointestinale tumorer med aktiv blødning eller andre gastrointestinale tilstande, der kan forårsage blødning eller perforering af efterforskerens skøn;
9. Anamnese eller tilstedeværelse af en alvorlig blødning (>30 ml inden for 3 måneder), hæmotyse (>5 ml blod inden for 4 uger) eller en tromboembolisk hændelse (inklusive forbigående iskæmisk anfald) inden for 12 måneder;
10. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, svær/ustabil angina pectoris eller koronar bypasstransplantation, kongestiv hjertesvigt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation ≥ 2; ventrikulære arytmier, som kræver lægemiddelbehandling; LVEF (LVEF) <50%;
11. Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) ≥ 480 msek;
12. Andre maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 5 år, undtagen basalcellecarcinom eller cervikal carcinom in situ efter radikal resektion;
13. Antitumorterapi modtaget inden for 4 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen, inklusive, men ikke begrænset til, kemoterapi, radikal strålebehandling, målrettet terapi, immunterapi og antitumorbehandling med kinesisk medicin, hepatisk kemoembolisering, kryoablation og radiofrekvensablation;
14. Palliativ strålebehandling for en knoglemetastaselæsion inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen;
15. Lægemidler, der indeholder perikon taget inden for 3 uger før den første undersøgelsesbehandling, eller andre stærke inducere med CYP3A4 eller stærke hæmmere taget inden for to uger før den første undersøgelsesbehandling (se bilag 3);
16. Enhver klinisk signifikant aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, infektion med human immundefektvirus (HIV);
17. Anamnese med klinisk signifikant leversygdom, herunder, men ikke begrænset til, kendt hepatitis B-virus (HBV)-infektion med HBV-DNA-positiv (kopier ≥1×104/ml); kendt hepatitis C-virusinfektion med HCV RNA-positiv (kopier ≥1×103/m); eller levercirrhose osv.
18. Kirurgi (undtagen biopsi) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller uhelet kirurgisk indsnit;
19. Hjernemetastaser og/eller rygmarvskompression, der ikke er behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, og uden klinisk billeddiagnostisk bevis for sygdomsstabilitet;
20. Toksicitet fra en tidligere anti-tumorbehandling, der ikke vender tilbage til grad 0 eller 1 (bortset fra hårtab);
21. Modtog forsøgsbehandlinger i andre kliniske undersøgelser inden for 4 uger før tilmelding;
22. Kvinder, der er gravide eller ammer;
23. Anden sygdom, stofskifteforstyrrelse, uregelmæssig fysisk undersøgelse, unormale laboratorieresultater eller andre forhold er upassende for brugen af ​​forsøgsproduktet eller påvirker fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.