Étude de phase III sur le surufatinib dans le traitement des tumeurs neuroendocrines extrapancréatiques avancées

Critère d'intégration:

1. Comprendre adéquatement l'étude et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ;
2. Avoir au moins 18 ans ;
3. Sur la base des résultats de l'examen central de pathologie, les patients ont un diagnostic histologiquement pathologique confirmé de TNE extrapancréatiques avancées (non résécables ou métastatiques à distance) de grade faible ou intermédiaire (G1 ou G2) avec des origines incluant, mais sans s'y limiter, le poumon, le thymus, le tube digestif tractus (estomac, duodénum, ​​foie, jéjunum, iléon, côlon, caecum, appendice, rectum) et origine inconnue, etc. Pour les tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales (TNE-GI), G1 est défini comme < 2 mitoses/10 champ de puissance élevée［HPF］et/ou <3 % d'indice Ki-67 ; G2 est défini comme 2-20/10 HPF et/ou 3-20 % d'indice Ki-67 ; pour les TNE provenant du poumon et du thymus, G1 est défini comme <2 mitoses/10 HPF et aucune nécrose ; G2 est défini comme 2-10/10 HPF et/ou foyers de nécrose. Les TNE d'origine autre que GI-NET, poumon et thymus, ou d'origine inconnue doivent être classées selon les critères de classement GI-NET. Si le rapport mitotique et l'indice Ki-67 correspondent à un grade différent, le grade le plus élevé doit être utilisé pour attribuer la classification.
4. Avoir déjà progressé sur pas plus de deux types de thérapie antitumorale systémique, y compris les analogues de la somatostatine à action prolongée (SSA), l'interféron, la PRRT (thérapie par radionucléide récepteur peptidique), les inhibiteurs de mTOR ou la chimiothérapie (les chimiothérapies étaient considérées comme un type de régime, quels que soient les médicaments et les cycles); les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas recevoir de tels traitements sont également éligibles ;
5. Les patients doivent avoir une documentation radiologique de la progression de la maladie dans les 12 mois précédant la randomisation.
6. Avoir des lésions mesurables (selon RECIST 1.1);
7. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
8. Bilirubine totale sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
9. Patients qui n'ont pas de métastases hépatiques, avec des niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la LSN ; et qui ont des métastases hépatiques, avec ALT et AST ≤ 5 fois la LSN.
10. Créatinine sérique < 1,5 fois la LSN et clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min ;
11. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 LSN.
12. Avoir un indice de performance (EP) de 0 ou 1 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ;
13. Ont prévu une survie de plus de 12 semaines ;
14. Les patients masculins ou féminins ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace, par exemple un dispositif à double barrière, un préservatif, un contraceptif oral ou injecté ou un dispositif intra-utérin, pendant l'étude et dans les 90 jours suivant l'arrêt du traitement de l'étude. Toutes les patientes sont considérées comme fertiles, sauf si la patiente a eu une ménopause naturelle ou une ménopause artificielle ou une stérilisation (telle qu'une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une irradiation ovarienne).

Critère d'exclusion:

1. Cancer neuroendocrinien de haut grade (G3), adénocarcinoïde, carcinome des îlots pancréatiques, carcinoïde à cellules caliciformes, carcinome neuroendocrinien à grandes cellules et carcinome à petites cellules ;
2. Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique
3. TNE fonctionnelles qui doivent être traitées avec des SSA à longue durée d'action pour contrôler les syndromes liés à la maladie, tels que l'insulinome, le gastrinome, le glucagonome, le somatostatinome, l'ACTHome, le VIPome, accompagnés du syndrome carcinoïde, du syndrome de Zollinger-Ellison ou d'autres symptômes actifs ;
4. Avoir reçu des médicaments ciblés anti-VEGF/VEGFR et avoir progressé avec ces médicaments ;
5. L'analyse d'urine montre des protéines urinaires ≥ 2+ ou un test de quantité de protéines sur 24 heures montre des protéines urinaires ≥ 1 g ;
6. Le potassium sérique, le calcium (lié à l'albumine ionique ou corrigé) ou le magnésium dépassent la plage normale avec une signification clinique ;
7. Sous traitement antihypertenseur, hypertension non contrôlée, définie par : pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg ;
8. Maladie ou affection gastro-intestinale que les enquêteurs soupçonnent d'affecter l'absorption du médicament, y compris, mais sans s'y limiter, les ulcères gastriques et duodénaux actifs, la colite ulcéreuse et d'autres maladies digestives, une tumeur gastro-intestinale avec saignement actif ou d'autres affections gastro-intestinales pouvant provoquer des saignements ou une perforation par l'investigateur discrétion;
9. Antécédents ou présence d'une hémorragie grave (> 30 ml dans les 3 mois), d'une hémoptysie (> 5 ml de sang dans les 4 semaines) ou d'un événement thromboembolique (y compris accident ischémique transitoire) dans les 12 mois ;
10. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, angine de poitrine sévère / instable ou pontage aortocoronarien, insuffisance cardiaque congestive selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ 2 ; les arythmies ventriculaires qui nécessitent un traitement médicamenteux ; FEVG (FEVG) < 50 % ;
11. Intervalle QT moyen corrigé (QTc) ≥ 480 msec ;
12. Autres tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 dernières années, sauf carcinome basocellulaire ou carcinome cervical in situ après résection radicale ;
13. Thérapie antitumorale reçue dans les 4 semaines précédant le début du traitement expérimental, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la radiothérapie radicale, la thérapie ciblée, l'immunothérapie et le traitement antitumoral de la médecine chinoise, la chimioembolisation hépatique, la cryoablation et l'ablation par radiofréquence ;
14. Radiothérapie palliative pour une lésion métastatique osseuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement expérimental ;
15. Médicaments contenant du millepertuis pris dans les 3 semaines précédant le premier traitement à l'étude, ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 ou de puissants inhibiteurs pris dans les deux semaines précédant le premier traitement à l'étude (voir annexe 3) ;
16. Toute infection active cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
17. Antécédents de maladie hépatique cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, une infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB) avec ADN du VHB positif (copies ≥ 1 × 104/ml) ; infection connue par le virus de l'hépatite C avec ARN du VHC positif (copies ≥1 × 103/m); ou cirrhose du foie, etc.
18. Chirurgie (sauf biopsie) dans les 28 jours précédant le début du traitement expérimental ou incision chirurgicale non cicatrisée ;
19. Métastases cérébrales et/ou compression de la moelle épinière non traitées par chirurgie et/ou radiothérapie, et sans preuve clinique d'imagerie de la stabilité de la maladie ;
20. Toxicité d'un traitement anti-tumoral antérieur qui ne revient pas au grade 0 ou 1 (sauf pour la chute des cheveux) ;
21. A reçu des traitements expérimentaux dans d'autres études cliniques dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
22. Femmes enceintes ou allaitantes ;
23. Une autre maladie, un trouble métabolique, une anomalie de l'examen physique, un résultat de laboratoire anormal ou toute autre condition sont inappropriés pour l'utilisation du produit expérimental ou affectent l'interprétation des résultats de l'étude.