Estudo de Fase III do Surufatinibe no Tratamento de Tumores Neuroendócrinos Extrapancreáticos Avançados

Critério de inclusão:

1. Compreender adequadamente o estudo e assinar voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
2. Ter no mínimo 18 anos;
3. Com base nos resultados da revisão patológica central, os pacientes têm um diagnóstico patológico confirmado histologicamente de TNEs extrapancreáticos avançados (irressecáveis ​​ou metastáticos distantes) de grau baixo ou intermediário (G1 ou G2) com origens incluindo, mas não limitado a, pulmão, timo, sistema gastrointestinal trato (estômago, duodeno, fígado, jejuno, íleo, cólon, ceco, apêndice, reto) e origem desconhecida etc. Para tumores neuroendócrinos gastrointestinais (GI-NETs), G1 é definido como < 2 mitoses/10 campos de alta potência［HPF］e/ou índice Ki-67 <3%; G2 é definido como 2-20/10 HPF e/ou índice Ki-67 de 3-20%; para TNEs originários do pulmão e da glândula timo, G1 é definido como <2 mitoses/10 HPF e sem necrose; G2 é definido como 2-10/10 HPF e/ou focos de necrose. TNEs de origem diferente de GI-NET, pulmão e timo, ou de origens desconhecidas devem ser classificados de acordo com os critérios de classificação GI-NET. Se a razão mitótica e o índice Ki-67 corresponderem a graus diferentes, o grau mais alto deve ser usado para atribuir a classificação.
4. Ter progredido anteriormente em não mais de dois tipos de terapia antitumoral sistêmica, incluindo análogos de somatostatina de ação prolongada (SSAs), interferon, PRRT (terapia com radionuclídeo receptor de peptídeo), inibidores de mTOR ou quimioterapia (quimioterapias foram consideradas como um tipo de regime, independentemente de medicamentos e ciclos); pacientes que não podem ou não querem receber tais tratamentos também são elegíveis;
5. Os pacientes devem ter documentação radiológica da progressão da doença dentro de 12 meses antes da randomização.
6. Ter lesões mensuráveis ​​(conforme RECIST 1.1);
7. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L e hemoglobina ≥9 g/dL;
8. Bilirrubina total sérica <1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
9. Pacientes sem metástase hepática, com níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o LSN; e que têm metástase hepática, com ALT e AST ≤ 5 vezes o LSN.
10. Creatinina sérica <1,5 vezes o LSN e depuração de creatinina ≥60 ml/min;
11. Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​LSN.
12. Ter um status de desempenho (PS) de 0 ou 1 na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
13. Esperam sobrevida de mais de 12 semanas;
14. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz, por exemplo, dispositivo de barreira dupla, preservativo, medicação anticoncepcional oral ou injetável ou dispositivo intrauterino, durante o estudo e dentro de 90 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Todas as pacientes do sexo feminino são consideradas férteis, a menos que a paciente tenha menopausa natural ou menopausa artificial ou esterilização (como histerectomia, ooforectomia bilateral ou irradiação ovariana).

Critério de exclusão:

1. Câncer neuroendócrino de alto grau (G3), adenocarcinóide, carcinoma de células das ilhotas pancreáticas, carcinóide de células caliciformes, carcinoma neuroendócrino de células grandes e carcinoma de células pequenas;
2. Tumores neuroendócrinos de origem pancreática
3. TNEs funcionais que precisam ser tratados com SSAs de ação prolongada para controlar síndromes relacionadas a doenças, como insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, ACTHoma, VIPoma, acompanhados de síndrome carcinóide, síndrome de Zollinger-Ellison ou outros sintomas ativos;
4. Recebeu medicamentos direcionados anti-VEGF/VEGFR e progrediu com esses medicamentos;
5. O exame de urina mostra proteína na urina ≥ 2+ ou o teste de quantidade de proteína em 24 horas mostra proteína na urina ≥1 g;
6. Potássio sérico, cálcio (iônico ligado à albumina ou corrigido) ou magnésio excedem a faixa normal com significado clínico;
7. Em tratamento anti-hipertensivo, hipertensão ainda não controlada, definida como: pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg;
8. Doença ou condição gastrointestinal que os investigadores suspeitam que possa afetar a absorção do medicamento, incluindo, entre outros, úlceras gástricas e duodenais ativas, colite ulcerativa e outras doenças digestivas, tumor gastrointestinal com sangramento ativo ou outras condições gastrointestinais que podem causar sangramento ou perfuração pelo investigador critério;
9. História ou presença de hemorragia grave (>30 ml em 3 meses), hemoptise (>5 ml de sangue em 4 semanas) ou evento tromboembólico (incluindo ataque isquêmico transitório) em 12 meses;
10. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros, infarto agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, angina de peito grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva de acordo com a classificação ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA); arritmias ventriculares que necessitam de tratamento medicamentoso; FEVE (FEVE) <50%;
11. Intervalo QT médio corrigido (QTc) ≥ 480 ms;
12. Outras neoplasias diagnosticadas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ após ressecção radical;
13. Terapia antitumoral recebida dentro de 4 semanas antes do início do tratamento experimental, incluindo, entre outros, quimioterapia, radioterapia radical, terapia direcionada, imunoterapia e tratamento antitumoral da medicina chinesa, quimioembolização hepática, crioablação e ablação por radiofrequência;
14. Radioterapia paliativa para uma lesão de metástase óssea dentro de 2 semanas antes do início do tratamento experimental;
15. Drogas contendo erva de São João tomadas dentro de 3 semanas antes do primeiro tratamento do estudo, ou outros indutores fortes com CYP3A4 ou inibidores fortes tomados dentro de duas semanas antes do primeiro tratamento do estudo (ver apêndice 3);
16. Qualquer infecção ativa clinicamente significativa, incluindo, mas não limitada a, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
17. História de doença hepática clinicamente significativa, incluindo, mas não limitada a, infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) com DNA de HBV positivo (cópias ≥1×104/ml); infecção conhecida pelo vírus da Hepatite C com HCV RNA positivo (cópias ≥1×103/m); ou cirrose hepática, etc.
18. Cirurgia (exceto biópsia) até 28 dias antes do início do tratamento investigativo ou incisão cirúrgica não cicatrizada;
19. Metástases cerebrais e/ou compressão da medula espinhal não tratadas por cirurgia e/ou radioterapia e sem evidência clínica por imagem de estabilidade da doença;
20. Toxicidade de um tratamento antitumoral anterior que não retorna ao Grau 0 ou 1 (exceto para queda de cabelo);
21. Recebeu tratamentos experimentais em outros estudos clínicos dentro de 4 semanas antes da inscrição;
22. Mulheres grávidas ou lactantes;
23. Outras doenças, distúrbios metabólicos, anomalias no exame físico, resultados laboratoriais anormais ou quaisquer outras condições são inadequadas para o uso do produto experimental ou afetam a interpretação dos resultados do estudo.