SRT 与 ERT 在免疫方面和戈谢病骨受累方面的比较

介绍

溶酶体是含有多种酸性水解酶的小型细胞器。 这些酶分解外来物质和细胞碎片，使溶酶体成为细胞的回收中心。 DNA 转录后，溶酶体酶在内质网中产生，并通过特异性识别标记靶向溶酶体。 如果其中一种酶缺失或由于蛋白质氨基酸序列改变或细胞内运输缺陷导致其功能减弱，则由特定酶代谢的大分子将逐渐在溶酶体中积累。 异常的底物储存导致细胞功能障碍，随后细胞死亡最终表现为组织损伤和器官衰竭。

戈谢病 (GD) 是由溶酶体酶葡糖脑苷脂酶的遗传缺陷引起的溶酶体贮积症。 GD 导致糖鞘脂在各种组织系统中积累，最显着的是在单核吞噬细胞系统的细胞中，导致受影响个体的广泛异质表型效应。 GD 的临床表现影响多个器官，从免疫失调、脾肿大到骨危象和骨质疏松症。 一般人群的载波频率为 200 分之一，发病率为 60,000 分之一。 然而，在某些人群中，例如德系犹太人，发病率可能高达千分之一。

背景及意义

巨噬细胞定向酶替代疗法 (ERT) 已成为 GD 最被接受的治疗形式。 然而，在使用 ERT 治疗 GD 的所有方面仍然存在未满足的需求。 作为 ERT 的替代方案，底物减少疗法 (SRT) 是使用葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂开发的。 虽然 ERT 旨在针对受影响最严重的细胞类型巨噬细胞，但 SRT 旨在覆盖广泛的细胞类型。 在选择对个体患者进行任何一种治疗时，了解每种治疗形式如何作用于不同的细胞类型和组织至关重要。 我们初步的免疫表型分析结果表明，接受治疗的 GD 患者表现出各种持续性免疫失调。 关于哪种疗法在控制这些失调方面效果更好的信息将为治疗选择提供有价值的信息。 对外周血的深入分析将揭示免疫系统的各个组成部分如何受到任何一种治疗形式的影响。

研究人员将从两个方面解决这个问题：a) 评估血浆中的细胞因子谱，看看报告的疼痛是否与特定的细胞因子谱相关。 b) 评估骨病的程度是否可以使用外周血中与骨重塑相关通路相关的标志物进行预测或解释。 来自个别 GD 患者的发现将与他们的疾病严重程度和骨密度发现平行进行比较。

在这项研究中，将密切监测和比较 ERT 与 SRT 的效果，特别是要牢记免疫方面以及骨骼重塑。 为此，将对接受这些治疗形式的患者进行深入的免疫表型分析，以使用多参数流式细胞术评估来自外周血的各种免疫细胞类型，包括 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞、单核细胞和树突细胞部分。 除了这些，研究人员还想使用分泌的 CCL18 和壳三糖苷酶的测定来评估巨噬细胞的活化，并研究血浆中的细胞因子谱以评估它们对骨痛/危机的贡献。 为了研究是否可以使用来自外周血的标记物来预测或解释骨重塑的程度，将评估相关免疫细胞类型的 RANK/RANKL 通路成分的表达。 将开发并利用基于细胞的体外测定来研究分化和巨噬细胞功能。 来自个体 GD 患者的结果将与他们的疾病严重程度和骨密度结果平行进行比较。 这项提议非常重要且具有创新性，因为这项研究有望深入了解每种治疗形式如何影响免疫失调、巨噬细胞功能及其对接受 ERT 与 SRT 的戈谢患者骨危象的影响。 了解哪种疗法在控制这些失调方面效果更好，将为治疗选择提供有价值的信息。