SRT im Vergleich zu ERT zu Immunaspekten und Knochenbeteiligung bei der Gaucher-Krankheit

Einführung

Lysosomen sind kleine, zytoplasmatische Organellen, die mehrere Säurehydrolase-Enzyme enthalten. Diese Enzyme bauen Fremdstoffe und Zelltrümmer ab, sodass die Lysosomen als Recyclingzentren für die Zellen fungieren können. Nach der DNA-Transkription werden lysosomale Enzyme im endoplasmatischen Retikulum produziert und durch spezifische Erkennungsmarker auf Lysosomen gerichtet. Fehlt eines der Enzyme oder ist seine Funktion aufgrund einer veränderten Aminosäuresequenz des Proteins oder eines gestörten intrazellulären Transports eingeschränkt, reichern sich die vom jeweiligen Enzym verstoffwechselten Makromoleküle nach und nach in den Lysosomen an. Abnormale Substratspeicherung führt zu zellulärer Dysfunktion, gefolgt von Zelltod, der sich schließlich als Gewebeschädigung und Organversagen manifestiert.

Die Gaucher-Krankheit (GD) ist eine lysosomale Speicherstörung, die durch einen genetischen Mangel des lysosomalen Enzyms Glucocerebrosidase verursacht wird. GD führt zur Akkumulation von Glykosphingolipiden in verschiedenen Gewebesystemen, insbesondere in Zellen des mononukleären Phagozytensystems, was zu einer Vielzahl heterogener phänotypischer Wirkungen bei den betroffenen Personen führt. Klinische Manifestationen von GD betreffen mehrere Organe, die von Immundysregulationen, Splenomegalie bis hin zu Knochenkrisen und Osteoporose reichen. Die Trägerhäufigkeit beträgt 1 zu 200 für die allgemeine Bevölkerung mit einer Inzidenz von 1 zu 60.000. In bestimmten Bevölkerungsgruppen, wie z. B. aschkenasischen Juden, kann die Inzidenz jedoch bis zu 1 zu 1.000 betragen.

Hintergrund und Bedeutung

Die auf Makrophagen gerichtete Enzymersatztherapie (ERT) ist die am meisten akzeptierte Form der Behandlung von GD. Es gibt jedoch immer noch ungedeckten Bedarf bei der Behandlung aller Aspekte von GD mit ERT. Als Alternative zur ERT wurde die Substratreduktionstherapie (SRT) unter Verwendung von Glucosylceramid-Synthase-Inhibitoren entwickelt. Während ERT auf Makrophagen ausgerichtet ist, die die am stärksten betroffenen Zelltypen sind, soll SRT breite Zelltypen erreichen. Es ist wichtig zu wissen, wie jede Therapieform auf verschiedene Zelltypen und Gewebe wirkt, während man sich für eine der beiden Behandlungsformen bei einzelnen Patienten entscheidet. Unsere vorläufigen Ergebnisse der Immunphänotypisierung zeigen, dass Patienten mit GD, die sich einer Behandlung unterziehen, verschiedene Arten von anhaltenden Immundysregulationen aufweisen. Informationen darüber, welche Art von Therapie bei der Kontrolle dieser Dysregulationen besser funktioniert, würden wertvolle Informationen zu Behandlungsoptionen liefern. Eine eingehende Analyse des peripheren Blutes würde Aufschluss darüber geben, wie verschiedene Komponenten des Immunsystems bei beiden Behandlungsformen beeinflusst werden.

Die Forscher werden dieses Problem unter zwei Aspekten angehen: a) Bewertung des Zytokinprofils aus dem Plasma, um zu sehen, ob der berichtete Schmerz mit einem bestimmten Zytokinprofil korreliert. b) Beurteilen Sie, ob das Ausmaß der Knochenerkrankung anhand von Markern aus dem peripheren Blut in Bezug auf die am Knochenumbau beteiligten Wege vorhergesagt oder erklärt werden könnte. Die Befunde von einzelnen GD-Patienten würden parallel zu ihrer Krankheitsschwere und ihren Knochendichtebefunden verglichen.

In dieser Studie werden die Wirkungen von ERT vs. SRT genau überwacht und verglichen, insbesondere unter Berücksichtigung immunologischer Aspekte sowie des Knochenumbaus. Dazu wird eine eingehende Immunphänotypisierung von Patienten, denen diese Therapieformen verabreicht werden, durchgeführt, um verschiedene Immunzelltypen, einschließlich T-, B- und NK-Zellen, Monozyten und dendritische Zellfraktionen aus peripherem Blut, mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie zu bewerten. Darüber hinaus möchten die Forscher die Makrophagenaktivierung mit Assays für sezerniertes CCL18 und Chitotriosidase bewerten sowie das Zytokinprofil aus Plasma untersuchen, um ihren Beitrag zu Knochenschmerzen/-krisen zu bewerten. Um zu untersuchen, ob das Ausmaß des Knochenumbaus unter Verwendung von Markern aus peripherem Blut vorhergesagt oder erklärt werden könnte, würde die Expression von Komponenten des RANK/RANKL-Signalwegs auf relevanten Immunzelltypen bewertet. Auf Zellen basierende In-vitro-Assays würden entwickelt und verwendet, um die Differenzierung und Makrophagenfunktion zu untersuchen. Die Ergebnisse einzelner GD-Patienten würden parallel zu ihrer Krankheitsschwere und ihren Knochendichtebefunden verglichen. Dieser Vorschlag ist von großer Bedeutung und innovativ, da von dieser Studie erwartet wird, dass sie Erkenntnisse darüber liefert, wie jede Therapieform die Immundysregulationen, die Makrophagenfunktion und ihre Auswirkungen auf die Knochenkrise bei Gaucher-Patienten beeinflusst, die sich einer ERT gegenüber einer SRT unterziehen. Erkenntnisse darüber, welche Art von Therapie bei der Kontrolle dieser Dysregulationen besser funktioniert, würden wertvolle Informationen zu Behandlungsoptionen liefern.