SRT sammenlignet med ERT om immunaspekter og beininvolvering i Gauchers sykdom

Introduksjon

Lysosomer er små cytoplasmatiske organeller som inneholder flere sure hydrolase-enzymer. Disse enzymene bryter ned fremmede materialer og cellulært rusk, slik at lysosomene kan fungere som resirkuleringssentre for cellene. Etter DNA-transkripsjon produseres lysosomale enzymer i det endoplasmatiske retikulum og målrettes mot lysosomer av spesifikke gjenkjennelsesmarkører. Hvis et av enzymene er fraværende eller hvis funksjonen er redusert på grunn av enten en endret aminosyresekvens av proteinet eller defekt intracellulær handel, vil makromolekylene som metaboliseres av det spesifikke enzymet gradvis akkumuleres i lysosomene. Unormal substratlagring fører til cellulær dysfunksjon etterfulgt av celledød som til slutt manifesterer seg som vevsskade og organsvikt.

Gauchers sykdom (GD) er en lysosomal lagringsforstyrrelse forårsaket av en genetisk mangel på det lysosomale enzymet glucocerebrosidase. GD fører til akkumulering av glykosfingolipider i forskjellige vevssystemer, spesielt i celler i mononukleært fagocyttsystem, noe som resulterer i et bredt spekter av heterogene fenotypiske effekter hos de berørte individene. Kliniske manifestasjoner av GD påvirker på tvers av flere organer, alt fra immunforstyrrelser, splenomegali til beinkriser og osteoporose. Bærerefrekvensen er 1 av 200 for den generelle befolkningen med en forekomst på 1 av 60 000. Imidlertid kan forekomsten i visse populasjoner, for eksempel ashkenazi-jøder, være så høy som 1 av 1000.

Bakgrunn og betydning

Makrofagrettet enzymerstatningsterapi (ERT) har vært den mest aksepterte behandlingsformen for GD. Imidlertid er det fortsatt udekkede behov for behandling av alle aspekter av GD ved bruk av ERT. Som et alternativ til ERT ble substratreduksjonsterapi (SRT) utviklet ved bruk av glukosylceramidsyntasehemmere. Mens ERT er utviklet for å målrette mot makrofager som er de mest berørte celletypene, er SRT ment å nå brede celletyper. Det er viktig å vite hvordan hver form for terapi virker på forskjellige celletyper og vev mens man velger å administrere begge behandlingsformene på individuelle pasienter. Våre foreløpige immunfenotypingsresultater avslører at pasienter med GD som gjennomgår behandling manifesterer ulike typer vedvarende immunforstyrrelser. Informasjon om hvilken type terapi som fungerer best for å kontrollere disse dysreguleringene vil gi verdifull informasjon om behandlingsalternativer. Dybdeanalyse av perifert blod vil kaste lys over hvordan ulike komponenter i immunsystemet blir påvirket med begge behandlingsformer.

Etterforskerne vil ta opp dette problemet fra to aspekter: a) Evaluere cytokinprofilen fra plasma for å se om den rapporterte smerten korrelerer med en bestemt cytokinprofil. b) Vurder om omfanget av beinsykdom kan forutsies eller forklares ved bruk av markører fra perifert blod i forhold til veier involvert i beinremodellering. Funnene fra individuelle GD-pasienter vil bli sammenlignet parallelt med sykdommens alvorlighetsgrad og bentetthetsfunn.

I denne studien vil effekten av ERT vs SRT bli nøye overvåket og sammenlignet, spesielt med tanke på immunologiske aspekter så vel som beinremodellering. For dette vil det utføres dyptgående immunfenotyping av pasienter som får disse terapiformene for å evaluere ulike immuncelletyper inkludert T-, B- og NK-celle-, monocytt- og dendrittiske cellefraksjoner fra perifert blod ved bruk av multiparametrisk flowcytometri. I tillegg til disse vil etterforskerne gjerne vurdere makrofagaktiveringen ved å bruke analyser for utskilt CCL18 og chitotriosidase, samt studere cytokinprofilen fra plasma for å evaluere deres bidrag til beinsmerter/krise. For å undersøke om omfanget av beinremodellering kan forutsies eller forklares ved bruk av markører fra perifert blod, vil ekspresjon av RANK/RANKL-banekomponenter bli vurdert på relevante immuncelletyper. Cellebaserte in vitro-analyser vil bli utviklet og brukt for å studere differensiering og makrofagfunksjon. Resultatene fra individuelle GD-pasienter vil bli sammenlignet parallelt med sykdommens alvorlighetsgrad og bentetthetsfunn. Dette forslaget er svært betydningsfullt og nyskapende, fordi denne studien forventes å gi innsikt i hvordan hver form for terapi påvirker immunforstyrrelser, makrofagfunksjon og deres effekter på beinkrise hos Gaucher-pasienter som gjennomgår ERT vs SRT. Innsikt om hvilken type terapi som fungerer best for å kontrollere disse dysreguleringene vil gi verdifull informasjon om behandlingsalternativer.