Gaucher 질환의 면역 측면 및 골 침범에 대한 SRT와 ERT 비교

소개

리소좀은 여러 산 가수분해효소 효소를 포함하는 작은 세포질 소기관입니다. 이 효소는 외부 물질과 세포 파편을 분해하여 리소좀이 세포의 재활용 센터 역할을 하도록 합니다. DNA 전사 후, 리소좀 효소는 소포체에서 생성되고 특정 인식 마커에 의해 리소좀을 표적으로 합니다. 효소 중 하나가 없거나 단백질의 아미노산 서열 변경 또는 세포 내 트래피킹 결함으로 인해 그 기능이 저하되면 특정 효소에 의해 대사되는 거대 분자가 점차 리소좀에 축적됩니다. 비정상적인 기질 저장은 궁극적으로 조직 손상 및 장기 부전으로 나타나는 세포 사멸에 따른 세포 기능 장애로 이어집니다.

고셔병(GD)은 리소좀 효소 글루코세레브로시다제의 유전적 결핍으로 인해 발생하는 리소좀 축적 장애입니다. GD는 다양한 조직 시스템, 특히 단핵 식세포 시스템의 세포에서 글리코스핑고지질의 축적을 유도하여 영향을 받는 개체에서 광범위한 이종 표현형 효과를 초래합니다. GD의 임상 증상은 면역 조절 장애, 비장 종대에서 뼈 위기 및 골다공증에 이르는 여러 기관에 영향을 미칩니다. 반송파 빈도는 일반 인구의 경우 200분의 1이며 발생률은 60,000분의 1입니다. 그러나 아쉬케나지 유대인과 같은 특정 집단에서는 발병률이 1,000명 중 1명으로 높을 수 있습니다.

배경 및 의의

대식세포 유도 효소 대체 요법(ERT)은 GD에 가장 많이 사용되는 치료법입니다. 그러나 ERT를 사용하여 GD의 모든 측면을 치료하는 데에는 여전히 충족되지 않은 요구 사항이 있습니다. ERT의 대안으로 글루코실세라마이드 신타제 억제제를 사용하는 기질 감소 요법(SRT)이 개발되었습니다. ERT는 가장 영향을 많이 받는 세포 유형인 대식세포를 대상으로 고안되었지만 SRT는 광범위한 세포 유형에 도달하기 위한 것입니다. 각 형태의 치료법이 서로 다른 세포 유형과 조직에 어떻게 작용하는지를 아는 동시에 개별 환자에게 어떤 형태의 치료법을 투여할지 선택하는 것이 중요합니다. 우리의 예비 면역 표현형 결과는 치료를 받는 GD 환자가 다양한 종류의 지속적인 면역 조절 장애를 나타냄을 보여줍니다. 이러한 조절 장애를 제어하는 ​​데 어떤 유형의 치료가 더 잘 작동하는지에 대한 정보는 치료 옵션에 중요한 정보를 제공할 것입니다. 말초 혈액에 대한 심층 분석은 면역 체계의 다양한 구성 요소가 어떤 형태의 치료로 영향을 받는지 밝혀줄 것입니다.

조사관은 두 가지 측면에서 이 문제를 다룰 것입니다. a) 보고된 통증이 특정 사이토카인 프로필과 상관관계가 있는지 확인하기 위해 혈장에서 사이토카인 프로필을 평가합니다. b) 뼈 리모델링과 관련된 경로와 관련하여 말초 혈액의 마커를 사용하여 뼈 질환의 범위를 예측하거나 설명할 수 있는지 평가합니다. 개별 GD 환자의 소견은 질병 중증도 및 골밀도 소견과 병행하여 비교됩니다.

이 연구에서는 ERT 대 SRT의 효과를 면밀히 모니터링하고 비교할 것이며 특히 면역학적 측면과 뼈 리모델링을 염두에 둘 것입니다. 이를 위해 다중 매개변수 유동 세포측정법을 사용하여 말초 혈액에서 T-, B- 및 NK 세포, 단핵구 및 수지상 세포 분획을 포함한 다양한 면역 세포 유형을 평가하기 위해 이러한 형태의 요법을 투여받는 환자의 심층 면역 표현형 검사가 수행됩니다. 이들 외에도 연구자들은 분비된 CCL18 및 키토트리오시다아제에 대한 분석을 사용하여 대식세포 활성화를 평가하고 혈장에서 사이토카인 프로필을 연구하여 뼈 통증/위기에 대한 기여도를 평가하기를 원할 것입니다. 말초 혈액의 마커를 사용하여 뼈 리모델링의 정도를 예측하거나 설명할 수 있는지 조사하기 위해 관련 면역 세포 유형에서 RANK/RANKL 경로 구성 요소의 발현을 평가합니다. 세포 기반 체외 분석은 분화 및 대식세포 기능을 연구하기 위해 개발되고 활용될 것입니다. 개별 GD 환자의 결과는 질병 중증도 및 골밀도 소견과 병행하여 비교됩니다. 이 제안은 매우 중요하고 혁신적입니다. 왜냐하면 이 연구가 ERT 대 SRT를 받는 Gaucher 환자의 면역 조절 장애, 대식세포 기능 및 뼈 위기에 미치는 영향에 대한 각 형태의 치료법에 대한 통찰력을 제공할 것으로 기대되기 때문입니다. 이러한 조절 장애를 제어하는 ​​데 어떤 유형의 치료가 더 잘 작동하는지에 대한 통찰력은 치료 옵션에 중요한 정보를 제공할 것입니다.