СЗТ в сравнении с ФЗТ в отношении иммунных аспектов и вовлечения костей при болезни Гоше

Введение

Лизосомы представляют собой небольшие цитоплазматические органеллы, содержащие несколько ферментов кислой гидролазы. Эти ферменты расщепляют инородные материалы и клеточный мусор, позволяя лизосомам действовать как центры переработки клеток. После транскрипции ДНК лизосомальные ферменты продуцируются в эндоплазматическом ретикулуме и направляются к лизосомам с помощью специфических маркеров распознавания. Если один из ферментов отсутствует или если его функция снижена либо из-за измененной аминокислотной последовательности белка, либо из-за нарушения внутриклеточного переноса, макромолекулы, метаболизируемые конкретным ферментом, будут постепенно накапливаться в лизосомах. Аномальное накопление субстрата приводит к клеточной дисфункции с последующей гибелью клеток, что в конечном итоге проявляется в повреждении тканей и органной недостаточности.

Болезнь Гоше (БГ) — лизосомное заболевание накопления, вызванное генетической недостаточностью лизосомального фермента глюкоцереброзидазы. БГ приводит к накоплению гликосфинголипидов в различных тканевых системах, особенно в клетках системы мононуклеарных фагоцитов, что приводит к широкому спектру гетерогенных фенотипических эффектов у пораженных лиц. Клинические проявления БГ затрагивают множество органов, начиная от нарушений иммунной регуляции, спленомегалии и заканчивая костными кризами и остеопорозом. Частота носительства составляет 1 на 200 для населения в целом с заболеваемостью 1 на 60 000. Однако в некоторых группах населения, таких как евреи-ашкенази, заболеваемость может достигать 1 случая на 1000 человек.

Предыстория и значение

Направленная на макрофаги заместительная ферментная терапия (ФЗТ) была наиболее распространенной формой лечения БГ. Однако все еще существуют неудовлетворенные потребности в лечении всех аспектов БГ с помощью ФЗТ. В качестве альтернативы ФЗТ была разработана субстрат-редукционная терапия (СРТ) с использованием ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы. В то время как ERT предназначена для воздействия на макрофаги, которые являются наиболее пораженными типами клеток, SRT предназначена для воздействия на широкие типы клеток. Крайне важно знать, как каждая форма терапии действует на разные типы клеток и тканей, при выборе той или иной формы лечения для отдельных пациентов. Наши предварительные результаты иммунного фенотипирования показывают, что у пациентов с БГ, проходящих лечение, проявляются различные виды стойких нарушений иммунной регуляции. Информация о том, какой тип терапии лучше работает при контроле этих нарушений, может дать ценную информацию о вариантах лечения. Углубленный анализ периферической крови пролил бы свет на то, как различные компоненты иммунной системы подвергаются воздействию той или иной формы лечения.

Исследователи рассмотрят этот вопрос с двух сторон: а) Оценить профиль цитокинов из плазмы, чтобы увидеть, коррелирует ли сообщаемая боль с конкретным профилем цитокинов. б) Оцените, можно ли предсказать или объяснить степень заболевания костей с помощью маркеров периферической крови в отношении путей, участвующих в ремоделировании кости. Результаты отдельных пациентов с БГ будут сравниваться параллельно с их тяжестью заболевания и результатами плотности костной ткани.

В этом исследовании эффекты ФЗТ и ЗТ будут тщательно отслеживаться и сравниваться, особенно с учетом иммунологических аспектов, а также ремоделирования костей. Для этого будет проведено углубленное иммунофенотипирование пациентов, получающих эти формы терапии, для оценки различных типов иммунных клеток, включая фракции Т-, В- и NK-клеток, моноцитов и дендритных клеток из периферической крови, с использованием мультипараметрической проточной цитометрии. В дополнение к этому исследователи хотели бы оценить активацию макрофагов с помощью анализов секретируемого CCL18 и хитотриозидазы, а также изучить профиль цитокинов в плазме, чтобы оценить их вклад в боль/кризис в костях. Чтобы исследовать, можно ли предсказать или объяснить степень ремоделирования кости с использованием маркеров из периферической крови, следует оценить экспрессию компонентов пути RANK/RANKL на соответствующих типах иммунных клеток. Будут разработаны и использованы клеточные анализы in vitro для изучения дифференцировки и функции макрофагов. Результаты отдельных пациентов с БГ будут сравниваться параллельно с их тяжестью заболевания и данными о плотности костной ткани. Это предложение является очень важным и новаторским, поскольку ожидается, что это исследование даст представление о том, как каждая форма терапии влияет на иммунную дисрегуляцию, функцию макрофагов и их влияние на костный кризис у пациентов Гоше, подвергающихся ФЗТ по сравнению с ЗТТ. Понимание того, какой тип терапии лучше работает при контроле этих нарушений, даст ценную информацию о вариантах лечения.