SRT par rapport à l'ERT sur les aspects immunitaires et l'atteinte osseuse dans la maladie de Gaucher

Introduction

Les lysosomes sont de petits organites cytoplasmiques qui contiennent plusieurs hydrolases acides. Ces enzymes décomposent les matières étrangères et les débris cellulaires permettant aux lysosomes d'agir comme centres de recyclage pour les cellules. Suite à la transcription de l'ADN, des enzymes lysosomales sont produites dans le réticulum endoplasmique et ciblées sur les lysosomes par des marqueurs de reconnaissance spécifiques. Si l'une des enzymes est absente ou si sa fonction est diminuée en raison soit d'une séquence d'acides aminés altérée de la protéine, soit d'un trafic intracellulaire défectueux, les macromolécules métabolisées par l'enzyme spécifique vont progressivement s'accumuler dans les lysosomes. Un stockage anormal du substrat entraîne un dysfonctionnement cellulaire suivi d'une mort cellulaire se manifestant finalement par des lésions tissulaires et une défaillance des organes.

La maladie de Gaucher (MG) est un trouble du stockage lysosomal causé par un déficit génétique de l'enzyme lysosomale glucocérébrosidase. La GD entraîne une accumulation de glycosphingolipides dans divers systèmes tissulaires, notamment dans les cellules du système phagocytaire mononucléaire, entraînant une large gamme d'effets phénotypiques hétérogènes chez les individus affectés. Les manifestations cliniques de la GD affectent plusieurs organes allant des dérèglements immunitaires, de la splénomégalie aux crises osseuses et à l'ostéoporose. La fréquence des porteurs est de 1 sur 200 pour la population générale avec une incidence de 1 sur 60 000. Cependant, dans certaines populations, comme les juifs ashkénazes, l'incidence pourrait atteindre 1 sur 1 000.

Contexte et signification

La thérapie de remplacement enzymatique dirigée par les macrophages (ERT) a été la forme de traitement la plus acceptée pour la MG. Cependant, il existe encore des besoins non satisfaits dans le traitement de tous les aspects de la DG à l'aide de l'ERT. Comme alternative à l'ERT, la thérapie de réduction du substrat (SRT) a été développée en utilisant des inhibiteurs de la glucosylcéramide synthase. Alors que l'ERT est conçu pour cibler les macrophages qui sont les types de cellules les plus touchés, le SRT est destiné à atteindre de larges types de cellules. Il est essentiel de savoir comment chaque forme de thérapie agit sur différents types de cellules et tissus tout en choisissant d'administrer l'une ou l'autre forme de traitement à des patients individuels. Nos résultats préliminaires de phénotypage immunitaire révèlent que les patients atteints de MG sous traitement manifestent divers types de dérégulations immunitaires persistantes. Des informations sur le type de thérapie qui fonctionne le mieux pour contrôler ces dérégulations donneraient des informations précieuses sur les options de traitement. Une analyse approfondie du sang périphérique permettrait de mieux comprendre comment divers composants du système immunitaire sont affectés par l'une ou l'autre forme de traitement.

Les enquêteurs aborderont cette question sous deux aspects : a) Évaluer le profil des cytokines à partir du plasma pour voir si la douleur signalée est en corrélation avec un profil particulier des cytokines. b) Évaluer si l'étendue de la maladie osseuse peut être prédite ou expliquée à l'aide de marqueurs du sang périphérique en relation avec les voies impliquées dans le remodelage osseux. Les résultats des patients GD individuels seraient comparés en parallèle à la gravité de leur maladie et aux résultats de la densité osseuse.

Dans cette étude, les effets de l'ERT vs SRT seront étroitement surveillés et comparés, en tenant compte en particulier des aspects immunologiques ainsi que du remodelage osseux. Pour cela, un immunophénotypage approfondi des patients recevant ces formes de thérapie pour évaluer divers types de cellules immunitaires, notamment les cellules T, B et NK, les monocytes et les fractions de cellules dendritiques du sang périphérique, à l'aide de la cytométrie en flux multiparamétrique, sera effectué. En plus de ceux-ci, les chercheurs aimeront évaluer l'activation des macrophages à l'aide de dosages de la CCL18 et de la chitotriosidase sécrétées, ainsi qu'étudier le profil des cytokines du plasma pour évaluer leur contribution à la douleur/crise osseuse. Afin d'étudier si l'étendue du remodelage osseux pouvait être prédite ou expliquée à l'aide de marqueurs du sang périphérique, l'expression des composants de la voie RANK/RANKL serait évaluée sur les types de cellules immunitaires pertinents. Des tests in vitro basés sur des cellules seraient développés et utilisés pour étudier la différenciation et la fonction des macrophages. Les résultats des patients GD individuels seraient comparés parallèlement à la gravité de leur maladie et aux résultats de leur densité osseuse. Cette proposition est très importante et innovante, car cette étude devrait fournir des informations sur la manière dont chaque forme de thérapie influence les dérégulations immunitaires, la fonction des macrophages et leurs effets sur la crise osseuse chez les patients Gaucher subissant ERT vs SRT. Un aperçu du type de thérapie qui fonctionne le mieux pour contrôler ces dérégulations donnerait des informations précieuses sur les options de traitement.