SRT verrattuna ERT:hen Gaucherin taudin immuuninäkökohtien ja luun osallistumisen osalta

Johdanto

Lysosomit ovat pieniä, sytoplasmisia organelleja, jotka sisältävät useita happamia hydrolaasientsyymejä. Nämä entsyymit hajottavat vieraita materiaaleja ja solujätteitä, jolloin lysosomit voivat toimia solujen kierrätyskeskuksina. DNA-transkription jälkeen lysosomaalisia entsyymejä tuotetaan endoplasmisessa retikulumissa ja kohdistetaan lysosomeihin spesifisten tunnistusmarkkereiden avulla. Jos jokin entsyymeistä puuttuu tai sen toiminta on heikentynyt joko proteiinin muuttuneen aminohapposekvenssin tai viallisen solunsisäisen kuljetuksen vuoksi, tietyn entsyymin metaboloimat makromolekyylit kerääntyvät vähitellen lysosomeihin. Epänormaali substraatin varastointi johtaa solujen toimintahäiriöön, jota seuraa solukuolema, joka lopulta ilmenee kudosvauriona ja elinten vajaatoimintana.

Gaucherin tauti (GD) on lysosomaalisen varastoinnin häiriö, jonka aiheuttaa lysosomaalisen entsyymin glukoserebrosidaasi geneettinen puutos. GD johtaa glykosfingolipidien kertymiseen erilaisiin kudosjärjestelmiin, varsinkin yksitumaisen fagosyyttijärjestelmän soluihin, mikä johtaa laajaan valikoimaan heterogeenisiä fenotyyppisiä vaikutuksia sairastuneissa yksilöissä. GD:n kliiniset oireet vaikuttavat useisiin elimiin immuunihäiriöistä, splenomegaliasta luukriiseihin ja osteoporoosiin. Kantajataajuus on 1:200 koko väestössä ja ilmaantuvuus 1:60 000. Tietyissä populaatioissa, kuten Ashkenazi-juutalaisissa, ilmaantuvuus voi kuitenkin olla jopa 1:1000.

Tausta ja merkitys

Makrofagiohjattu entsyymikorvaushoito (ERT) on ollut hyväksytyin GD:n hoitomuoto. GD:n kaikkien näkökohtien käsittelyssä ERT:n avulla on kuitenkin edelleen täyttämättömiä tarpeita. Vaihtoehtona ERT:lle kehitettiin substraattipelkistyshoito (SRT) käyttämällä glukosyyliseramidisyntaasin estäjiä. Vaikka ERT on suunniteltu kohdistamaan makrofageihin, jotka ovat eniten kärsineitä solutyyppejä, SRT:n on tarkoitus saavuttaa laajat solutyypit. On elintärkeää tietää, miten kukin hoitomuoto vaikuttaa eri solutyyppeihin ja kudoksiin, kun valitaan kumpaa tahansa hoitomuotoa yksittäisille potilaille. Alustavat immuunifenotyyppituloksemme paljastavat, että hoidossa olevilla GD:tä sairastavilla potilailla on erilaisia ​​pysyviä immuunihäiriöitä. Tieto siitä, mikä hoitomuoto toimii paremmin säätelyhäiriöiden hallinnassa, antaisi arvokasta tietoa hoitovaihtoehdoista. Perifeerisen veren syvällinen analyysi paljastaisi, kuinka kumpi tahansa hoitomuoto vaikuttaa immuunijärjestelmän eri osiin.

Tutkijat käsittelevät tätä asiaa kahdesta näkökulmasta: a) Arvioi sytokiiniprofiili plasmasta nähdäksesi, korreloiko raportoitu kipu tietyn sytokiiniprofiilin kanssa. b) Arvioi, voitaisiinko luusairauden laajuus ennustaa tai selittää käyttämällä perifeerisen veren markkereita suhteessa luun uudelleenmuodostukseen liittyviin reitteihin. Yksittäisten GD-potilaiden löydöksiä verrattaisiin rinnakkain heidän sairauden vaikeusasteeseen ja luutiheyteen liittyviin löydöksiinsä.

Tässä tutkimuksessa ERT:n ja SRT:n vaikutuksia seurataan ja verrataan tarkasti ottaen erityisesti huomioon immunologiset näkökohdat sekä luun uudelleenmuotoilu. Tätä varten suoritetaan perusteellinen immunofenotyypitys potilaille, joille annetaan näitä hoitomuotoja, jotta voidaan arvioida erilaisia ​​immuunisolutyyppejä, mukaan lukien T-, B- ja NK-solut, monosyytti- ja dendriittisolufraktiot perifeerisestä verestä käyttämällä moniparametrista virtaussytometriaa. Näiden lisäksi tutkijat haluavat arvioida makrofagien aktivaatiota käyttämällä erittyvän CCL18:n ja kitotriosidaasin määrityksiä sekä tutkia sytokiiniprofiilia plasmasta arvioidakseen niiden vaikutusta luukipuun/kriisiin. Sen tutkimiseksi, voidaanko luun uudelleenmuotoilun laajuutta ennustaa tai selittää käyttämällä perifeerisen veren markkereita, RANK/RANKL-reitin komponenttien ilmentymistä arvioitaisiin relevanteilla immuunisolutyypeillä. Solupohjaisia ​​in vitro -määrityksiä kehitettäisiin ja niitä käytettäisiin erilaistumisen ja makrofagien toiminnan tutkimiseen. Yksittäisten GD-potilaiden tuloksia verrattaisiin samanaikaisesti heidän sairauden vaikeusasteeseen ja luutiheyteen liittyviin löydöksiinsä. Tämä ehdotus on erittäin merkittävä ja innovatiivinen, koska tämän tutkimuksen odotetaan antavan näkemyksiä siitä, miten kukin hoitomuoto vaikuttaa immuunijärjestelmän häiriöihin, makrofagien toimintaan ja niiden vaikutuksiin luukriisiin Gaucher-potilailla, joille tehdään ERT vs. SRT. Ymmärrys siitä, mikä hoitomuoto toimii paremmin säätelyhäiriöiden hallinnassa, antaisi arvokasta tietoa hoitovaihtoehdoista.