ゴーシェ病における免疫面と骨の関与に関する ERT と比較した SRT

序章

リソソームは、いくつかの酸加水分解酵素を含む小さな細胞質オルガネラです。 これらの酵素は異物や細胞破片を分解し、リソソームが細胞のリサイクル センターとして機能できるようにします。 DNA転写に続いて、リソソーム酵素が小胞体で産生され、特定の認識マーカーによってリソソームを標的にします。 酵素の1つが存在しない場合、またはタンパク質のアミノ酸配列の変化または細胞内輸送の欠陥によりその機能が低下した場合、特定の酵素によって代謝された高分子は徐々にリソソームに蓄積します. 異常な基質貯蔵は、細胞機能不全につながり、その後細胞死が起こり、最終的には組織損傷および臓器不全として現れます。

ゴーシェ病 (GD) は、リソソーム酵素グルコセレブロシダーゼの遺伝的欠損によって引き起こされるリソソーム蓄積症です。 GD は、さまざまな組織系、特に単核食細胞系の細胞にスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こし、影響を受けた個人にさまざまな表現型の影響をもたらします。 GD の臨床症状は、免疫調節不全、脾腫から骨の危機、骨粗鬆症に至るまで、複数の臓器に影響を及ぼします。 一般集団の保因者頻度は 200 人に 1 人で、発生率は 60,000 人に 1 人です。 ただし、アシュケナージ系ユダヤ人のような特定の集団では、発生率は 1,000 人に 1 人にもなる可能性があります。

背景と意義

マクロファージ指向の酵素補充療法 (ERT) は、GD の最も受け入れられている治療法です。 しかし、ERT を使用して GD のすべての側面を治療するには、まだ満たされていないニーズがあります。 ERT の代替として、基質還元療法 (SRT) がグルコシルセラミド合成酵素阻害剤を使用して開発されました。 ERT は最も影響を受ける細胞タイプであるマクロファージを標的とするように考案されていますが、SRT は幅広い細胞タイプに到達することを目的としています。 個々の患者に対していずれかの治療法を選択する際に、それぞれの治療法が異なる細胞タイプや組織にどのように作用するかを知ることが重要です。 私たちの予備的な免疫表現型検査の結果は、治療を受けているGD患者がさまざまな種類の持続的な免疫調節不全を示すことを明らかにしています。 これらの調節不全を制御するのにどのタイプの治療法がより効果的かに関する情報は、治療法の選択肢に関する貴重な情報を提供します。 末梢血の詳細な分析は、免疫系のさまざまな構成要素がいずれかの治療法でどのように影響を受けているかを明らかにするでしょう.

研究者は、この問題に 2 つの側面から対処します。a) 血漿からのサイトカイン プロファイルを評価して、報告された痛みが特定のサイトカイン プロファイルと相関するかどうかを確認します。 b) 骨のリモデリングに関与する経路に関連する末梢血からのマーカーを使用して、骨疾患の程度を予測または説明できるかどうかを評価します。 個々の GD 患者からの調査結果は、疾患の重症度および骨密度の調査結果と並行して比較されます。

この研究では、特に免疫学的側面と骨のリモデリングを念頭に置いて、ERT と SRT の効果を綿密に監視および比較します。 このために、マルチパラメトリックフローサイトメトリーを使用して、末梢血からのT細胞、B細胞、NK細胞、単球および樹状細胞分画を含むさまざまな免疫細胞タイプを評価するために、これらの形態の治療を受けている患者の詳細な免疫表現型検査が行われます。 これらに加えて、研究者は、分泌された CCL18 およびキトトリオシダーゼのアッセイを使用してマクロファージの活性化を評価し、血漿からのサイトカイン プロファイルを研究して、骨の痛み/危機への寄与を評価したいと考えています。 末梢血からのマーカーを使用して骨リモデリングの程度を予測または説明できるかどうかを調べるために、RANK/RANKL 経路成分の発現を関連する免疫細胞タイプで評価します。 細胞ベースのインビトロアッセイが開発され、分化とマクロファージ機能を研究するために利用されるでしょう。 個々の GD 患者の結果は、疾患の重症度および骨密度の所見と並行して比較されます。 この提案は非常に重要で革新的です。なぜなら、この研究は、ERTとSRTを受けているゴーシェ病患者の免疫調節不全、マクロファージ機能、およびそれらの骨クリーゼへの影響に、各療法がどのように影響するかについての洞察を提供することが期待されているからです。 これらの調節不全を制御するのにどのタイプの治療法がより効果的であるかに関する洞察は、治療法の選択肢に関する貴重な情報を提供します.