SRT en Comparación con ERT en Aspectos Inmunes y Compromiso Óseo en la Enfermedad de Gaucher

Introducción

Los lisosomas son organelos citoplasmáticos pequeños que contienen varias enzimas hidrolasas ácidas. Estas enzimas descomponen los materiales extraños y los desechos celulares, lo que permite que los lisosomas actúen como centros de reciclaje para las células. Después de la transcripción del ADN, las enzimas lisosomales se producen en el retículo endoplásmico y se dirigen a los lisosomas mediante marcadores de reconocimiento específicos. Si una de las enzimas está ausente o si su función está disminuida debido a una secuencia de aminoácidos alterada de la proteína oa un tráfico intracelular defectuoso, las macromoléculas metabolizadas por la enzima específica se acumularán gradualmente en los lisosomas. El almacenamiento anormal de sustrato conduce a una disfunción celular seguida de muerte celular que finalmente se manifiesta como daño tisular e insuficiencia orgánica.

La enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por una deficiencia genética de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa. GD conduce a la acumulación de glicoesfingolípidos en varios sistemas de tejidos, más notablemente en las células del sistema de fagocitos mononucleares, lo que da como resultado una amplia gama de efectos fenotípicos heterogéneos en los individuos afectados. Las manifestaciones clínicas de la EG afectan a múltiples órganos, desde desregulaciones inmunitarias, esplenomegalia hasta crisis óseas y osteoporosis. La frecuencia de portadores es de 1 en 200 para la población general con una incidencia de 1 en 60 000. Sin embargo, en ciertas poblaciones, como los judíos asquenazíes, la incidencia podría ser de hasta 1 en 1000.

Antecedentes y significado

La terapia de reemplazo enzimático (ERT) dirigida por macrófagos ha sido la forma de tratamiento más aceptada para la EG. Sin embargo, todavía hay necesidades no satisfechas en el tratamiento de todos los aspectos de GD usando ERT. Como alternativa a la ERT, se desarrolló la terapia de reducción de sustrato (SRT) utilizando inhibidores de la glucosilceramida sintasa. Mientras que ERT está diseñado para apuntar a los macrófagos, que son los tipos de células más afectados, SRT está destinado a llegar a tipos de células amplios. Es vital saber cómo actúa cada forma de terapia en diferentes tipos de células y tejidos al elegir administrar cualquiera de las formas de tratamiento en pacientes individuales. Nuestros resultados preliminares de fenotipado inmunitario revelan que los pacientes con EG sometidos a tratamiento manifiestan varios tipos de desregulaciones inmunitarias persistentes. La información sobre qué tipo de terapia funciona mejor para controlar estas desregulaciones brindaría información valiosa sobre las opciones de tratamiento. Un análisis en profundidad de la sangre periférica arrojaría luz sobre cómo se ven afectados varios componentes del sistema inmunitario con cualquiera de las formas de tratamiento.

Los investigadores abordarán este problema desde dos aspectos: a) Evaluar el perfil de citoquinas del plasma para ver si el dolor informado se correlaciona con un perfil de citoquinas en particular. b) Evaluar si la extensión de la enfermedad ósea podría predecirse o explicarse utilizando marcadores de sangre periférica en relación con las vías involucradas en la remodelación ósea. Los hallazgos de pacientes con GD individuales se compararían en paralelo con la gravedad de la enfermedad y los hallazgos de la densidad ósea.

En este estudio, los efectos de la ERT frente a la SRT se controlarán y compararán de cerca, teniendo especialmente en cuenta los aspectos inmunológicos y la remodelación ósea. Para ello, se realizará un inmunofenotipado en profundidad de los pacientes a los que se les administran estas formas de terapia para evaluar varios tipos de células inmunitarias, incluidas las células T, B y NK, monocitos y fracciones de células dendríticas de sangre periférica mediante citometría de flujo multiparamétrica. Además de esto, a los investigadores les gustaría evaluar la activación de los macrófagos utilizando ensayos para CCL18 secretado y quitotriosidasa, así como estudiar el perfil de citoquinas del plasma para evaluar su contribución al dolor/crisis óseo. Con el fin de investigar si el grado de remodelación ósea podría predecirse o explicarse utilizando marcadores de sangre periférica, se evaluaría la expresión de los componentes de la vía RANK/RANKL en tipos de células inmunitarias relevantes. Se desarrollarían y utilizarían ensayos in vitro basados ​​en células para estudiar la diferenciación y la función de los macrófagos. Los resultados de pacientes con GD individuales se compararían en paralelo con la gravedad de la enfermedad y los hallazgos de la densidad ósea. Esta propuesta es muy significativa e innovadora, porque se espera que este estudio brinde información sobre cómo cada forma de terapia influye en las desregulaciones inmunitarias, la función de los macrófagos y sus efectos sobre la crisis ósea en pacientes de Gaucher que se someten a ERT frente a SRT. La información sobre qué tipo de terapia funciona mejor para controlar estas desregulaciones brindaría información valiosa sobre las opciones de tratamiento.