Az SRT összehasonlítása az ERT-vel az immunaspektusok és a csontok érintettsége tekintetében Gaucher-kórban

Bevezetés

A lizoszómák kicsi, citoplazmatikus organellumok, amelyek számos savas hidroláz enzimet tartalmaznak. Ezek az enzimek lebontják az idegen anyagokat és a sejttörmeléket, lehetővé téve a lizoszómák számára, hogy a sejtek újrahasznosítási központjaként működjenek. A DNS-transzkripciót követően lizoszómális enzimek termelődnek az endoplazmatikus retikulumban, és specifikus felismerési markerek segítségével a lizoszómákba kerülnek. Ha valamelyik enzim hiányzik, vagy funkciója a fehérje megváltozott aminosav-szekvenciája vagy hibás intracelluláris forgalom miatt csökken, a specifikus enzim által metabolizált makromolekulák fokozatosan felhalmozódnak a lizoszómákban. Az abnormális szubsztrátraktározás sejtműködési zavarokhoz vezet, majd sejthalálhoz, amely végül szövetkárosodásban és szervi elégtelenségben nyilvánul meg.

A Gaucher-kór (GD) egy lizoszómális raktározási rendellenesség, amelyet a glükocerebrozidáz lizoszómális enzim genetikai hiánya okoz. A GD a glikoszfingolipidek felhalmozódásához vezet különféle szövetrendszerekben, leginkább a mononukleáris fagocitarendszer sejtjeiben, ami heterogén fenotípusos hatások széles skáláját eredményezi az érintett egyedekben. A GD klinikai megnyilvánulásai több szervet érintenek, kezdve az immunrendszeri szabályozási zavaroktól a splenomegalián át a csontválságig és a csontritkulásig. A hordozók gyakorisága 1 a 200-hoz az általános populációban, előfordulási gyakorisága 1:60 000. Bizonyos populációkban, például az askenázi zsidóknál azonban az előfordulás akár 1 az 1000-hez is lehet.

Háttér és jelentősége

A makrofágok által irányított enzimpótló terápia (ERT) a GD kezelésének legelfogadottabb formája. Azonban még mindig vannak kielégítetlen igények a GD minden aspektusának kezelésében az ERT használatával. Az ERT alternatívájaként szubsztrátredukciós terápiát (SRT) fejlesztettek ki glükozilceramid szintáz inhibitorok felhasználásával. Míg az ERT-t a makrofágok megcélzására tervezték, amelyek a leginkább érintett sejttípusok, addig az SRT célja széles sejttípusok elérése. Létfontosságú tudni, hogy az egyes terápiás formák hogyan hatnak a különböző sejttípusokra és szövetekre, miközben kiválasztják, hogy az egyes betegeknél bármelyik kezelési módot alkalmazzák. Előzetes immunfenotipizálási eredményeink azt mutatják, hogy a kezelés alatt álló GD-s betegek különféle tartós immunrendszeri zavarokat mutatnak. Az arra vonatkozó információ, hogy melyik terápia működik jobban a szabályozási rendellenességek szabályozásában, értékes információkat adna a kezelési lehetőségekről. A perifériás vér mélyreható elemzése fényt derítene arra, hogy az immunrendszer különböző összetevőit hogyan befolyásolják a kezelések bármelyik formája.

A kutatók ezzel a kérdéssel két szempontból foglalkoznak: a) Értékeljék a plazmából származó citokinprofilt, hogy megtudják, a jelentett fájdalom korrelál-e egy adott citokinprofillal. b) Mérje fel, hogy a csontbetegség mértéke megjósolható-e vagy megmagyarázható-e a perifériás vérből származó markerek segítségével a csontremodellingben részt vevő útvonalakkal kapcsolatban. Az egyes GD-betegek eredményeit párhuzamosan hasonlítják össze betegségük súlyosságával és csontsűrűségével.

Ebben a tanulmányban az ERT és az SRT hatásait szorosan nyomon követik és összehasonlítják, különös tekintettel az immunológiai szempontokra, valamint a csontremodellingre. Ehhez a terápia ezen formáiban részesülő betegek mélyreható immunfenotipizálását végzik el a különböző immunsejttípusok, köztük a T-, B- és NK-sejtek, valamint a perifériás vérből származó monocita- és dendritesejt-frakciók értékelése céljából, többparaméteres áramlási citometriával. Ezeken kívül a kutatók szeretnék értékelni a makrofágok aktivációját a szekretált CCL18 és a kitotriozidáz vizsgálatával, valamint a plazmából származó citokinprofilt, hogy értékeljék a csontfájdalomhoz/válsághoz való hozzájárulásukat. Annak megvizsgálása érdekében, hogy a csontremodelling mértéke megjósolható-e vagy megmagyarázható-e a perifériás vérből származó markerek segítségével, a RANK/RANKL útvonal komponenseinek expresszióját értékelni kell a releváns immunsejttípusokon. Sejtalapú in vitro vizsgálatokat fejlesztenek ki és használnak a differenciálódás és a makrofágok működésének tanulmányozására. Az egyes GD-betegek eredményeit a betegség súlyosságával és csontsűrűségével párhuzamosan hasonlítják össze. Ez a javaslat rendkívül jelentős és innovatív, mivel ez a tanulmány várhatóan betekintést nyújt abba, hogy az egyes terápiaformák hogyan befolyásolják az immunrendszer diszregulációit, a makrofágok működését és ezeknek a csontválságra gyakorolt ​​hatásait az ERT-n átesett Gaucher-betegeknél az SRT-vel szemben. Annak betekintése, hogy melyik terápia működik jobban a szabályozási rendellenességek szabályozásában, értékes információkat adna a kezelési lehetőségekről.