SRT in vergelijking met ERT op immuunaspecten en botbetrokkenheid bij de ziekte van Gaucher

Invoering

Lysosomen zijn kleine, cytoplasmatische organellen die verschillende zure hydrolase-enzymen bevatten. Deze enzymen breken vreemde materialen en celafval af, waardoor de lysosomen kunnen fungeren als recyclingcentra voor de cellen. Na DNA-transcriptie worden lysosomale enzymen geproduceerd in het endoplasmatisch reticulum en gericht op lysosomen door specifieke herkenningsmarkers. Als een van de enzymen afwezig is of als de functie ervan verminderd is als gevolg van een veranderde aminozuursequentie van het eiwit of een gebrekkige intracellulaire handel, zullen de macromoleculen die door het specifieke enzym worden gemetaboliseerd, zich geleidelijk ophopen in de lysosomen. Abnormale substraatopslag leidt tot cellulaire disfunctie, gevolgd door celdood, wat zich uiteindelijk manifesteert als weefselbeschadiging en orgaanfalen.

De ziekte van Gaucher (GD) is een lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door een genetische deficiëntie van het lysosomale enzym glucocerebrosidase. GD leidt tot accumulatie van glycosfingolipiden in verschillende weefselsystemen, met name in cellen van het mononucleaire fagocytensysteem, wat resulteert in een breed scala aan heterogene fenotypische effecten bij de getroffen individuen. Klinische manifestaties van GD beïnvloeden meerdere organen, variërend van immuundisregulaties, splenomegalie tot botcrises en osteoporose. De draaggolffrequentie is 1 op 200 voor de algemene bevolking met een incidentie van 1 op 60.000. In bepaalde populaties, zoals Asjkenazische joden, kan de incidentie echter oplopen tot 1 op 1.000.

Achtergrond en betekenis

Macrofaaggestuurde enzymvervangingstherapie (ERT) is de meest geaccepteerde vorm van behandeling voor GD. Er zijn echter nog steeds onvervulde behoeften bij het behandelen van alle aspecten van GD met behulp van ERT. Als alternatief voor ERT werd substraatreductietherapie (SRT) ontwikkeld met behulp van glucosylceramidesynthaseremmers. Hoewel ERT is ontworpen om zich te richten op macrofagen, de meest aangetaste celtypen, is SRT bedoeld om brede celtypen te bereiken. Het is van vitaal belang om te weten hoe elke vorm van therapie werkt op verschillende celtypen en weefsels, terwijl u ervoor kiest om een ​​van beide vormen van behandeling toe te dienen aan individuele patiënten. Onze voorlopige immuunfenotyperingsresultaten laten zien dat patiënten met GD die een behandeling ondergaan, verschillende soorten aanhoudende immuundisregulaties vertonen. Informatie over welk type therapie beter werkt bij het beheersen van deze disregulatie zou waardevolle informatie kunnen opleveren over behandelingsopties. Diepgaande analyse van perifeer bloed zou licht werpen op hoe verschillende componenten van het immuunsysteem worden beïnvloed door beide vormen van behandeling.

De onderzoekers zullen dit probleem vanuit twee aspecten benaderen: a) Evalueer het cytokineprofiel uit plasma om te zien of de gerapporteerde pijn correleert met een bepaald cytokineprofiel. b) Beoordeel of de omvang van botziekte kan worden voorspeld of verklaard met behulp van markers uit perifeer bloed in relatie tot routes die betrokken zijn bij botremodellering. De bevindingen van individuele GD-patiënten zouden parallel worden vergeleken met hun bevindingen over de ernst van de ziekte en de botdichtheid.

In deze studie zullen de effecten van ERT versus SRT nauwlettend worden gevolgd en vergeleken, met name rekening houdend met immunologische aspecten en botremodellering. Hiervoor zal diepgaande immunofenotypering worden uitgevoerd van patiënten die deze vormen van therapie krijgen toegediend om verschillende soorten immuuncellen, waaronder T-, B- en NK-cel-, monocyt- en dendritische celfracties uit perifeer bloed te evalueren met behulp van multi-parametrische flowcytometrie. Daarnaast willen de onderzoekers de activering van macrofagen beoordelen met behulp van assays voor uitgescheiden CCL18 en chitotriosidase, en het cytokineprofiel van plasma bestuderen om hun bijdrage aan botpijn/-crisis te evalueren. Om te onderzoeken of de mate van botremodellering kan worden voorspeld of verklaard met behulp van markers uit perifeer bloed, zou de expressie van RANK/RANKL-routecomponenten worden beoordeeld op relevante immuunceltypen. Op cellen gebaseerde in vitro assays zouden worden ontwikkeld en gebruikt om differentiatie en macrofaagfunctie te bestuderen. De resultaten van individuele GD-patiënten zouden parallel worden vergeleken met hun bevindingen over de ernst van de ziekte en de botdichtheid. Dit voorstel is zeer significant en innovatief, omdat verwacht wordt dat dit onderzoek inzicht zal geven in hoe elke vorm van therapie de immuundisregulaties, macrofaagfunctie en hun effecten op botcrisis beïnvloedt bij Gaucher-patiënten die ERT versus SRT ondergaan. Inzicht in welk type therapie beter werkt bij het beheersen van deze disregulatie zou waardevolle informatie opleveren over behandelingsopties.