阅读障碍的言语和短期记忆功能：MEG 和 EEG 联合研究 (SMeDy)

1. 背景

   发展性阅读障碍是最普遍的学习障碍，即使在具有正常智力和完全受教育的个人中也会损害阅读技能（Lyon 等人，2003 年）。 它具有高度遗传性，并且已经确定了几个导致阅读障碍的候选基因 (Scerri & Schulte-Körne, 2010)。 广泛的缺陷与阅读障碍有关，但根据最普遍的理论，其主要原因是语音处理受损（Ramus，2001）。 MMN 的生成器与据报道在阅读障碍中存在解剖异常的大脑区域重叠，支持了这一观点。 MMN 振幅的降低已系统地报告在阅读障碍患者中某些语音和非语音声音特征（综述 Kujala & Näätänen，2001）。 这些影响甚至在有阅读障碍遗传风险的儿童和婴儿身上也有发现（Leppänen 等人，2002 年；Lovio 等人，2010 年）。 此外，我们小组最近的一项研究表明，阅读障碍儿童在形成单词记忆痕迹方面存在问题（Kimppa 等人，准备中），而正常阅读成人的听觉系统（Shtyrov 等人，2010 年）和儿童（Kimppa 等人，在准备中）被证明可以快速形成新词的表征。

   最近有人提出，阅读障碍的语音缺陷可能是由于声音处理不同步骤的损伤所致。 根据这一理论，阅读障碍者可以分为不同的亚群。 Ramus 及其同事 (2013) 提出，阅读障碍者在语音表征或后期处理阶段表现出语音技能障碍。

   当前的项目将结合使用脑电图 (EEG) 和脑磁图 (MEG) 记录以及神经心理学和知觉测试，以确定语音神经表征与语音技能受损如何导致阅读障碍。 定义为 EEG 和脑磁图 MEG 中外部刺激的时间锁定变化，事件相关电位 (ERP) 和事件相关场 (ERF) 分别可以提供人脑信息处理的客观指标。 EEG 和 MEG 方法都提供高时间分辨率。 MEG 的好处是激活的神经源的定位更准确，因为与 EEG 源定位过程相比，颅骨和组织引起的扭曲效应减弱。 除了以前主要使用 EEG 进行的研究之外，它将补充和添加更多特定信息到阅读障碍 ERP 研究中。 有关使用 MEG 进行的阅读障碍研究的摘要，请参阅 Salmelin (2007) 的评论。

   用 EEG 和 MEG 记录的神经反应已广泛用于基础研究和临床研究。 近年来，一种称为错配负性 (MMN) 的皮层反应被广泛用于调查听觉感知及其缺陷。 MMN 是一种 ERP 成分，由听觉刺激的某些重复方面的任何变化引起，在变化开始后 100-200 毫秒达到峰值，并且可以通过电学 (MMN) 和磁学 (MMNm) 检测到。 有人建议 MMN 提供听觉感觉（“回声”）记忆和自动（非自愿）变化检测的索引。 它还反映了母语特定的语音记忆痕迹（Näätänen 等，1997）。 即使受试者没有注意听觉刺激，也会引发 MMN。 因此，近年来它在调查各种患者群体中很受欢迎（有关评论，请参见 Näätänen 等人，2007 年；Kujala 等人，2007 年）。

   除了音节或（伪）词的处理外，还将通过记录单次试验 MEG 来描述理解复杂现实生活语音过程中的神经活动。 无模型分析方法调查有和没有阅读障碍的个体之间的主体间相关性 (ISC)。 这种方法将深入了解更自然条件下的听觉处理特性。 ISC 的方法已被证明在自然条件下的研究中是可行的，例如 看电影或听音乐，主要使用功能磁共振成像（fMRI）。 它由 Hasson 及其同事于 2004 年引入，他们发现在观看电影时大脑区域在受试者之间是同步的。 在 MEG 中，这种方法很少被使用（例如 Lankinen 等人，2014 年；苏帕宁, 2014;蒂德，2014 年）。 然而，它证实并补充了 fMRI 研究的结果。 在语言研究中，使用 ISC 方法研究的时间相关性仅在有阅读困难的儿童的静息状态网络中有报道（Dimitriadis 等人，2013 年）。 结果证实了 fMRI 研究的发现。 因此，该方法为阅读障碍的神经基础提供了新的、有希望的见解。

   发育性阅读障碍是一种多基因起源的遗传性疾病。 近年来已经检测到几个候选基因（Kere，2014 年的综述），与神经元迁移和听觉处理的功能相关。 然而，大脑的听觉反应与疾病的遗传原因之间的联系尚未得到证实。 需要对阅读障碍的遗传和神经标记之间的联系进行更多研究，以验证不同的现有假设。

   上一个活动

   实验组的研究表明，在群体水平上，阅读障碍患者大脑皮层对声音和语音的低水平辨别能力受损（Kujala，2007 年的综述）。 这反映在减少的 MMN 反应（例如，Kujala 等人，2006 年；Schulte-Körne 等人，1998 年；Neuhoff 等人，2012 年）和阅读障碍干预导致的 MMNs 增强（Kujala 等人， 2001 年；Lovio 等人，2012 年）。 这些结果表明这种神经反应与阅读障碍之间存在密切联系。 此外，研究人员的结果表明，阅读障碍者大脑中语音和书面字母的神经表征之间的关联较弱（Mittag 等人，2013 年），这可能反映了阅读障碍者的语音技能缺陷。 此外，当前研究小组进行的研究已经导致识别阅读障碍的候选基因（例如 Hannula-Jouppi 等人，2005 年；舒马赫等人，2006 年）。 在最近的一篇综述中，九个基因和四个基因位点被列在与发育性阅读障碍相关的基因位点摘要中（Kere，2014）。 一些候选基因被证明与轴突连接有关，而另一些则与神经元迁移功能有关。

2. 目标和方法

本研究旨在确定阅读障碍的神经认知基础及其与基因的联系。 在阅读障碍个体的不同亚群中受损的目标神经过程涉及语音表征与语音技能。 语音表征反映在语音的低级辨别上，而语音技能可以反映在书面和口头字母的视听整合中。 通过神经心理学测试，将确定哪些参与者主要具有较弱的言语表征或较差的语音技能。 据推测，语音表征较弱的参与者减少了 MMN/MMNm 反应。 然而，没有这些问题但语音技能较差的参与者预计会有类似正常的 MMN/MMNm 反应，但反映视听整合的反应不足，例如印刷文本与无意义视觉材料对早期视觉效果的影响没有差异听觉语言歧视。 假设这两种类型的阅读障碍人群在部分不同的阅读障碍候选基因中有改变。

在更复杂的真实世界条件下大脑中的听觉处理将在自然语音呈现过程中使用单次试验 MEG 进行研究。 预计阅读障碍组和对照组之间同步的大脑活动会有所不同。 具体而言，预计阅读障碍受试者的左颞顶叶皮层同步性下降（Temple，2002）。 正如 Giraud 和 Ramus (2013) 所建议的那样，单次试验数据还可以显示与基因的联系，他们假设听觉皮层振荡的中断会改变对语音表征的访问。

已知阅读障碍与几个候选基因有关（有关综述，请参见 Kere，2014 年）。 候选基因与语言技能和大脑的 ERP 相关。 与位于赫尔辛基生物医学 Folkhälsan 研究中心或斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的 Juha Kere 教授实验室合作进行的基因研究旨在证明阅读障碍候选基因与大脑神经事件相关活动与伪词刺激之间的联系。

刺激和程序

MMN 和 MMNm 对伪词 /tata/（元音、元音持续时间和音节频率变化）声音变化的反应将在参与者观看电影或同时观看视觉呈现的伪词刺激时被记录下来。 在听觉条件下，受试者将观看无声电影，同时呈现频繁的“标准”刺激，即伪词 (/tata/) 和不常见的“异常”（见下文）听觉刺激。 任务是观看电影并忽略背景声音。 视听条件包括相同的伪词刺激，但不是看电影，受试者将看到呈现的伪词的书面字母或伪词字母的乱序图片。 干扰因素，例如计算异常刺激或视觉刺激的不同形状和颜色，将作为主要任务交给参与者。 他们将被指示忽略这些声音。

伪词刺激如下：

• 标准：/塔塔/
• 元音异常：/tato/
• 频率偏差 - 第二个音节的频率更高
• 持续时间异常：/tataa/ - 第二个音节是标准音节的两倍

刺激将以多功能和古怪设计的组合呈现（Näätänen 等人，2004 年）。 所有异常类型将以相同的顺序呈现，每个连续的 2 个异常类型之间有 1-4 个标准。

除了记录 MMNm 反应外，还将记录对真实世界刺激的大脑活动的单次试验、连续记录。 将向两组提供大约 8 分钟的自然语音（讲芬兰语），任务是只听并睁大眼睛。 在休息期间睁着眼睛录制 8 分钟将完成添加。

为了检查组间一般认知能力和表现概况的差异，参与者将接受行为测试。 阅读障碍特征将通过部分 Nevala 阅读障碍测试进行评估（Nevala 等人，2006 年）。 一般和性能智商 (IQ) 以及语音和工作记忆将使用韦氏智力量表 (WAIS-III; Wechsler, 1997a) 和韦氏记忆量表的子测试 (WMS-III; Wechsler, 1997b) 进行测试。 语音命名将通过快速替代刺激命名 (RAS) 测试来评估速度和准确性 (Wolf, 1986)。 这些或相应的神经心理学测试将在最大执行。 MEG 课程的独立测试课程 2 小时。

此外，唾液或血液样本（2x9 毫升血液）将在受试者批准后由经过培训的护士收集。 将从这些样本中提取 DNA，并储存在 Juha Kere 实验室的 Folkhälsan 研究中心。 DNA 分析侧重于使用 DNA 测序技术确定基因型（Taqman、Sequenom）的不同变体中的任何相关候选基因。 寻找大脑的电磁活动与阅读障碍候选基因之间的可能联系。