난독증의 언어 및 단기 기억 기능: MEG 및 EEG 결합 연구 (SMeDy)

1. 배경

   발달성 난독증은 정상적인 지능과 완전한 교육 가능성을 가진 개인에서도 읽기 능력을 손상시키는 가장 흔한 학습 장애입니다(Lyon et al., 2003). 그것은 매우 유전적이며 난독증에 기여하는 여러 후보 유전자가 확인되었습니다(Scerri & Schulte-Körne, 2010). 다양한 결함이 난독증과 연관되어 있지만 가장 널리 퍼진 이론에 따르면 그 주요 원인은 음운 처리 장애입니다(Ramus, 2001). 난독증에서 해부학적 이상이 있는 것으로 보고된 뇌 영역과 겹치는 발생기인 MMN은 이 개념을 뒷받침합니다. 감소된 MMN 진폭은 난독증 환자에서 특정 음성 및 비음성 특징에 대해 체계적으로 보고되었습니다(검토를 위해 Kujala & Näätänen, 2001). 이러한 효과는 난독증에 대한 유전적 위험이 있는 어린이와 유아에서도 발견되었습니다(Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). 또한, 우리 그룹의 최근 연구에 따르면 난독증 어린이는 단어에 대한 기억 흔적을 형성하는 데 문제가 있는 반면(Kimppa et al., in prep.) 정상 읽기 성인의 청각 시스템(Shtyrov et al., 2010) 어린이(Kimppa et al., in prep.)는 새로운 단어에 대한 표현을 빠르게 형성하는 것으로 나타났습니다.

   최근에 난독증의 음운 결손은 소리 처리의 여러 단계에서의 손상으로 인해 발생할 수 있다고 제안되었습니다. 이 이론에 따르면 난독증이 있는 개인은 여러 하위 그룹으로 나눌 수 있습니다. Ramus와 동료들(2013)은 난독증이 있는 개인이 음운 표현 또는 이후 처리 단계에서 음운 기술의 손상으로 손상을 보인다고 제안했습니다.

   현재 프로젝트는 손상된 음운 신경 표현 대 음운 기술이 난독증에 기여하는 방식을 결정하기 위해 결합된 뇌파(EEG) 및 뇌자기(MEG) 기록과 신경 심리학 및 지각 테스트를 활용할 것입니다. EEG 및 뇌자도 MEG에서 외부 자극에 대한 시간 고정 변화로 정의되는 이벤트 관련 전위(ERP) 및 이벤트 관련 필드(ERF)는 각각 인간 두뇌의 정보 처리에 대한 객관적인 지표를 제공할 수 있습니다. EEG 및 MEG 방법 모두 높은 시간 해상도를 제공합니다. MEG의 이점은 EEG 소스 위치 파악 과정에서보다 두개골과 조직으로 인한 왜곡 효과 감소로 인해 활성화된 신경 소스의 더 정확한 위치 파악에 의해 제공됩니다. 주로 EEG로 진행되었던 이전 연구에 추가로 난독증 ERP 연구에 보다 구체적인 정보를 보완하고 추가할 것입니다. MEG로 수행된 난독증 연구의 요약은 Salmelin(2007)의 리뷰를 참조하십시오.

   EEG 및 MEG로 기록된 신경 반응은 기초 연구 및 임상 중심 연구 서비스 모두에서 널리 사용되었습니다. 최근 몇 년 동안 MMN(Mismatch Negativity)이라는 피질 반응이 청각 지각과 그 결손을 조사하는 데 집중적으로 사용되었습니다. MMN은 청각 자극의 일부 반복적 측면의 변화에 ​​의해 유발되는 ERP 구성 요소이며, 변화 시작부터 100-200ms에서 정점에 도달하고 전기적(MMN) 및 자기적(MMNm)으로 감지할 수 있습니다. MMN은 청각적 감각("반향") 기억 및 자동(비자발적) 변화 감지의 색인을 제공한다고 제안되었습니다. 또한 모국어 특정 음성-소리 메모리 흔적을 반영합니다(Näätänen et al., 1997). MMN은 피험자가 청각 자극에 주의를 기울이지 않는 경우에도 유발됩니다. 따라서 최근 몇 년 동안 다양한 환자 그룹을 조사하는 데 인기가 있었습니다(검토를 위해 Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007 참조).

   음절 또는 (의사)단어 처리 외에도 단일 시험 MEG를 기록하여 복잡한 실제 음성을 이해하는 동안의 신경 활동을 특성화합니다. 모델이 없는 분석 방법은 난독증이 있거나 없는 개인 간의 개체 간 상관 관계(ISC)를 조사합니다. 이 접근 방식은 보다 자연스러운 조건에서 청각 처리 특성에 대한 통찰력을 제공합니다. ISC의 방법은 예를 들어 자연 조건에서 연구에서 실행 가능한 것으로 입증되었습니다. 주로 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 사용하여 영화를 보거나 음악을 듣습니다. 그것은 2004년에 Hasson과 동료들에 의해 소개되었는데, 그들은 영화를 보는 동안 뇌 영역이 피실험자들 사이에서 동기화된다는 것을 발견했습니다. MEG에서 이 접근 방식은 거의 사용되지 않았습니다(예: Lankinen 등, 2014; 수파넨, 2014; 티에데, 2014). 그러나 fMRI 연구 결과를 확인하고 보완합니다. 언어 연구에서 ISC 방법으로 조사된 시간적 상관관계는 읽기 장애 아동의 휴식 상태 네트워크에서만 보고되었습니다(Dimitriadis et al., 2013). 결과는 fMRI 연구 결과를 확인합니다. 따라서 이 방법은 난독증의 신경 기반에 대한 새롭고 유망한 통찰력을 제공합니다.

   발달성 난독증은 다인자 기원의 유전성 장애입니다. 최근 몇 년 동안 뉴런 이동 및 청각 처리 기능과 관련된 몇 가지 후보 유전자가 발견되었습니다(검토를 위해 Kere, 2014). 그러나 뇌의 청각 반응과 장애의 유전적 원인 사이의 연관성은 아직 확인되지 않았습니다. 기존의 다양한 가설을 검증하기 위해서는 난독증의 유전적 표지자와 신경 표지자 사이의 연관성에 대한 더 많은 연구가 필요합니다.

   이전 활동

   실험 그룹의 연구에 따르면 난독증에서는 그룹 수준에서 피질의 낮은 수준의 소리 및 말소리 식별이 손상되는 것으로 나타났습니다(검토를 위한 Kujala, 2007). 이것은 감소된 MMN 반응(예: Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012)과 난독증 개입의 결과로 MMN의 향상(Kujala et al., 2001, 로비오 외, 2012). 이러한 결과는 이 신경 반응과 난독증 사이의 강한 연관성을 시사합니다. 또한 연구자의 결과는 난독증 환자의 뇌에서 말소리의 신경 표현과 서면 문자 사이의 약한 연관성을 시사하며(Mittag et al., 2013), 이는 난독증의 음운 기술 결함을 반영할 수 있습니다. 또한, 현재 연구 그룹에서 수행된 연구는 난독증의 후보 유전자(예: Hannula-Jouppi 등, 2005; 슈마허 등, 2006). 최근 검토에서 발달성 난독증과 관련된 유전자좌 요약에 9개의 유전자와 4개의 유전자좌가 나열되었습니다(Kere, 2014). 일부 후보 유전자는 축삭 연결과 연결되고 다른 유전자는 신경 이동 기능과 연결되는 것으로 나타났습니다.

2. 목표 및 방법

이 연구는 난독증의 신경인지적 토대와 유전자와의 연관성을 결정하는 것을 목표로 합니다. 난독증 개인의 다른 하위 그룹에서 손상된 표적 신경 프로세스는 음운 표현 대 음운 기술을 포함합니다. 음운론적 표현은 말소리의 낮은 수준의 식별에 반영되는 반면, 음운론적 기술은 서면 및 구어 문자의 시청각 통합에 반영될 수 있습니다. 신경심리학적 검사를 통해 어떤 참가자가 주로 약한 말 표현이나 음운 기술이 부족한지 판단할 것입니다. 음운 표현이 약한 참가자는 MMN/MMNm 응답이 감소한 것으로 가정합니다. 그러나 이러한 문제가 없지만 음운 능력이 부족한 참가자는 정상적인 MMN/MMNm 응답을 가질 것으로 예상되지만 초기에 인쇄된 텍스트와 무의미한 시각 자료의 효과에 차이가 없는 것과 같은 시청각 통합을 반영하는 응답이 부족할 것으로 예상됩니다. 청각 언어 차별. 이 두 유형의 난독증 그룹은 부분적으로 다른 난독증 후보 유전자에 변화가 있는 것으로 가정됩니다.

보다 복잡한 실제 조건 하에서 뇌의 청각 처리는 자연스러운 말소리를 제시하는 동안 단일 시도 MEG를 사용하여 조사됩니다. 난독증 환자와 대조군 사이에 동기화된 뇌 활동이 다를 것으로 예상됩니다. 구체적으로, 난독증 환자는 좌측 측두정엽 피질에서 감소된 동시성을 보일 것으로 예상된다(Temple, 2002). 단일 시험 데이터는 또한 Giraud와 Ramus(2013)가 제안한 것처럼 청각 피질 진동의 중단이 음운론적 표현에 대한 접근을 수정한다고 가정한 것처럼 유전자와의 연결을 보여줄 수 있습니다.

난독증은 여러 후보 유전자와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다(검토를 위해 Kere, 2014 참조). 후보 유전자는 언어 능력 및 뇌의 ERP와 관련이 있습니다. 헬싱키의 Biomedicum 또는 스톡홀름의 Karolinska Institutet에 있는 Folkhälsan 연구 센터에 있는 Juha Kere 교수의 연구실과 협력하는 유전자 연구는 난독증 후보 유전자와 뇌의 신경 이벤트 관련 활동 사이의 연관성을 가짜 단어 자극에 증명하는 것을 목표로 합니다.

자극 및 절차

의사 단어 /tata/(모음, 모음 지속 시간 및 음절 빈도 변경)의 소리 변화에 대한 MMN 및 MMNm 응답은 참가자가 영화를 보거나 동시 시각적으로 제시된 의사 단어 자극을 보는 동안 기록됩니다. 청각 상태 동안 피험자는 빈번한 "표준" 자극, 즉 유사어(/tata/) 및 드문 "일탈"(아래 참조) 청각 자극을 제시하면서 무음 영화를 볼 것입니다. 작업은 영화에 참석하고 배경 소리를 무시하는 것입니다. 시청각 조건은 동일한 유사어 자극을 포함하지만 피험자는 영화를 보는 대신 제시된 유사어의 글자 또는 뒤섞인 유사어 글자의 그림을 보게 됩니다. 비정상적인 자극이나 시각적 자극의 다양한 모양과 색상을 세는 것과 같은 산만 요소는 참가자에게 주요 작업으로 제공됩니다. 그들은 소리를 무시하도록 지시받을 것입니다.

유사어 자극은 다음과 같습니다.

• 표준: /타타/
• 모음 일탈: /tato/
• 빈도 편차 - 두 번째 음절에서 더 높은 빈도
• 기간 편차: /tataa/ - 두 번째 음절이 표준보다 2배 더 깁니다.

자극은 결합된 다중 기능 및 이상한 디자인으로 제공됩니다(Näätänen et al., 2004). 모든 일탈 유형은 각각의 연속적인 2개 일탈 사이에 1-4개의 표준과 함께 동일한 순서로 제시됩니다.

MMNm 응답을 기록하는 것 외에도 실제 자극에 대한 뇌 활동의 단일 시도 연속 기록이 기록됩니다. 약 8분 동안 자연어 말하기(핀란드어 사용자)가 두 그룹 모두에게 제공되며 단순히 듣고 눈을 뜨고 유지하는 작업을 수행합니다. 눈을 뜨고 쉬는 동안 8분간 녹화하면 추가가 완료됩니다.

그룹 간의 일반적인 인지 능력 및 수행 프로파일의 차이를 조사하기 위해 참가자는 행동 테스트를 받게 됩니다. 난독증 특성은 Nevala 난독증 테스트의 일부로 평가됩니다(Nevala et al., 2006). Wechsler 지능 척도(WAIS-III; Wechsler, 1997a)와 Wechsler Memory Scale(WMS-III; Wechsler, 1997b)의 하위 검사를 사용하여 일반 및 수행 지능 지수(IQ)와 음운 및 작업 기억을 테스트합니다. 음운론적 명명은 속도와 정확성에 대한 RAS(빠른 대체 자극 명명) 테스트로 평가됩니다(Wolf, 1986). 이러한 또는 해당 신경 심리 검사는 최대로 실행됩니다. MEG 세션의 독립 테스트 세션에서 2시간.

추가로 타액 또는 혈액 샘플(혈액 2x9ml)은 피험자의 승인 후 숙련된 간호사가 수집합니다. 이 샘플에서 DNA를 추출하여 Juha Kere 실험실의 Folkhälsan 연구 센터에 보관합니다. DNA 분석은 유전자형(Taqman, Sequenom)을 결정하기 위해 DNA 시퀀싱 기술을 사용하여 서로 다른 변이체의 관련 후보 유전자에 초점을 맞춥니다. 뇌의 전기적 및 자기적 활동과 난독증의 후보 유전자 사이의 가능한 연관성이 검색됩니다.