ディスレクシアにおける言語機能と短期記憶機能：MEG と EEG を組み合わせた研究 (SMeDy)

1. バックグラウンド

   発達性失読症は、正常な知能を持ち、十分な教育を受けることができる人でさえ、読む能力を損なう最も一般的な学習障害です (Lyon et al., 2003)。 遺伝性が高く、失読症に寄与するいくつかの候補遺伝子が特定されています (Scerri & Schulte-Körne, 2010)。 失読症にはさまざまな障害が関連していますが、最も有力な理論によると、その主な原因は音韻処理の障害です (Ramus、2001 年)。 MMN のジェネレーターは、失読症の解剖学的異常があると報告されている脳領域と重複しており、この概念を支持しています。 ディスレクシアでは、特定の発話および発話以外の音の特徴について、MMN 振幅の減少が体系的に報告されています (レビューについては、Kujala & Näätänen、2001 年)。 これらの影響は、失読症の遺伝的リスクを持つ子供や乳児にも見られました (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010)。 さらに、私たちのグループの最近の研究では、失読症の子供は単語の記憶の痕跡を形成するのに問題があるのに対し (Kimppa et al., in prep.)、正常に読む大人の聴覚系には問題があることが示されています (Shtyrov et al., 2010)。および子供たち (Kimppa et al., in prep.) は、新しい単語の表現を迅速に形成することが示されました。

   最近、失読症の音韻障害は、音処理のさまざまな段階での障害が原因で発生する可能性があることが示唆されました。 この理論によれば、失読症の人はさまざまなサブグループに分けることができます。 Ramus とその同僚 (2013) は、ディスレクシアの人は、音韻表現または後の処理段階で、音韻スキルの障害として障害を示すことを示唆しました。

   現在のプロジェクトでは、脳波 (EEG) と脳磁図 (MEG) を組み合わせた記録と神経心理学的および知覚的テストを利用して、障害のある音韻神経表現と音韻スキルが失読症にどのように寄与するかを判断します。 EEG および脳磁図 MEG における外部刺激に対するタイム ロックされた変化として定義される、イベント関連電位 (ERP) およびイベント関連フィールド (ERF) はそれぞれ、人間の脳における情報処理の客観的な指標を提供できます。 EEG と MEG の両方の方法は、高い時間分解能を提供します。 MEG の利点は、EEG ソース ローカリゼーションのプロセスよりも、頭蓋骨と組織によって引き起こされる歪みの影響が減少するため、活性化された神経ソースのより正確なローカリゼーションによって提供されます。 これは、主に EEG を使用して実施された以前の研究に加えて、ディスレクシア ERP 研究を補完し、より具体的な情報を追加します。 MEG を使用して実施された失読症研究の概要については、Salmelin (2007) のレビューを参照してください。

   EEG と MEG で記録された神経反応は、基礎研究と臨床指向の研究の両方で広く使用されています。 近年、ミスマッチ ネガティビティ (MMN) と呼ばれる皮質反応が、聴覚とその赤字の調査に集中的に使用されてきました。 MMN は、変化の開始から 100 ～ 200 ミリ秒でピークに達し、電気的 (MMN) と磁気的 (MMNm) の両方で検出可能な、聴覚刺激の反復的な側面の変化によって誘発される ERP コンポーネントです。 MMN は、聴覚感覚 (「エコー」) 記憶と自動 (不随意) 変化検出のインデックスを提供することが示唆されました。 また、母国語固有の音声記憶トレースも反映されます (Näätänen et al., 1997)。 MMN は、被験者が聴覚刺激に参加していない場合でも誘発されます。 したがって、近年、さまざまな患者グループの調査で人気があります (レビューについては、Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007 を参照してください)。

   音節または (疑似) 単語の処理に加えて、単一試行の MEG を記録することにより、複雑な現実の会話を理解する際の神経活動が特徴付けられます。 モデルフリー分析法は、失読症の有無にかかわらず個人間の被験者間相関 (ISC) を調査します。 このアプローチにより、より自然な状態での聴覚処理特性についての洞察が得られます。 ISC の方法は、自然条件下での研究で実行可能であることが証明されています。 主に機能的磁気共鳴画像法（fMRI）を使用して、映画を見たり音楽を聴いたりします。 これは、2004 年に Hasson と同僚によって導入され、映画鑑賞中に被験者間で脳領域が同期することを発見しました。 MEG では、このアプローチはほとんど使用されていません (例: ランキネンら、2014 年。スッパネン、2014年。ティーデ、2014）。 ただし、fMRI 研究の結果を確認し、補完します。 言語研究では、ISC メソッドで調査された時間的相関関係は、読字障害のある子供の安静状態ネットワークでのみ報告されています (Dimitriadis et al., 2013)。 この結果は、fMRI 研究の結果を裏付けています。 したがって、この方法は、失読症の神経基盤に関する新しい有望な洞察を提供します。

   発達性失読症は、多遺伝子起源の遺伝性疾患です。 近年、ニューロンの移動と聴覚処理の機能に関連するいくつかの候補遺伝子が検出されています (Kere, 2014 for a review)。 ただし、脳の聴覚反応と障害の遺伝的原因との関係はまだ確認されていません。 さまざまな既存の仮説を検証するために、失読症の遺伝的マーカーと神経マーカーとの関連性に関するさらなる研究が必要です。

   以前の活動

   実験者グループの研究は、グループレベルで、音と発話音の皮質の低レベルの識別が失読症で損なわれていることを示しています（Kujala、2007年のレビュー）。 これは、MMN 応答の低下 (Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012 など) や、失読症介入の結果としての MMN の増強 (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012)。 これらの結果は、この神経反応と失読症との強い関連性を示唆しています。 さらに、研究者らの結果は、失読症の脳における発話音の神経表現と書かれた文字との間の弱い関連性を示唆しており (Mittag et al., 2013)、これは失読症における音韻能力の欠陥を反映している可能性がある. さらに、現在の研究グループで実施された研究は、失読症の候補遺伝子の同定につながりました（例えば、 Hannula-Jouppi ら、2005 年。シューマッハら、2006)。 最近の総説では、9 つ​​の遺伝子と 4 つの遺伝子座が、発達性失読症に関連する遺伝子座の要約に記載されています (Kere, 2014)。 いくつかの候補遺伝子は、軸索接続に関連していることが示され、他の候補遺伝子は神経細胞移動機能に関連していることが示されました。

2. 目的と方法

この研究は、失読症の神経認知基盤と遺伝子との関係を決定することを目的としています。 失読症の個人のさまざまなサブグループで損なわれているターゲットの神経プロセスには、音韻表現と音韻スキルが関係しています。 音韻表現は発話音の低レベルの識別に反映されますが、音韻スキルは書かれた文字と話された文字の視聴覚統合に反映されます。 神経心理学的テストでは、どの参加者が主に音声表現が弱いか、音韻スキルが低いかが判断されます。 音韻表現が弱い参加者は、MMN/MMNm 応答が減少したという仮説が立てられています。 しかし、これらの問題を抱えていないが、代わりに音韻スキルが貧弱な参加者は、通常のようなMMN / MMNm応答を持つことが期待されますが、早期に印刷されたテキストとナンセンスな視覚資料の効果に違いがないなど、視聴覚統合を反映した不十分な応答が期待されます聴覚言語弁別。 これら 2 種類の失読症グループは、部分的に異なる失読症候補遺伝子に変化があると仮定されています。

より複雑な現実世界の条件下での脳の聴覚処理は、自然な音声の提示中に単一試行 MEG を使用して調査されます。 同期された脳活動は、失読症と対照群の間で異なることが予想されます。 具体的には、失読症の被験者は、左側頭頭頂皮質の同期性の低下を示すことが予想されます（Temple、2002）。 Giraud と Ramus (2013) によって示唆されたように、1 回の試行データは遺伝子との関連をさらに示す可能性があります。彼らは、聴覚皮質振動の混乱が音韻表現へのアクセスを変更すると仮定しました。

失読症は、いくつかの候補遺伝子と関連していることが知られています (レビューについては、Kere、2014 を参照してください)。 候補遺伝子は、言語スキルと脳の ERP に関連付けられています。 ヘルシンキのバイオメディカムまたはストックホルムのカロリンスカ研究所にある Folkhälsan 研究センターの Juha Kere 教授の研究室と協力した遺伝子研究は、失読症の候補遺伝子と脳の神経イベント関連の活動と疑似単語刺激との間の関係を証明することを目的としています。

刺激と手順

疑似単語 /tata/ の音の変化に対する MMN および MMNm の応答 (母音、母音の長さ、および音節周波数の変化) は、参加者が映画に参加するか、同時に視覚的に提示される疑似単語の刺激を見ている間に記録されます。 聴覚状態の間、被験者は頻繁に「標準的な」刺激、すなわち疑似単語 (/tata/) とまれな「逸脱した」聴覚刺激 (以下を参照) を提示されている間、無音の映画を見ます。 タスクは、映画に出席し、背景の音を無視することです。 視聴覚条件には同じ疑似単語刺激が含まれますが、被験者は映画を見る代わりに、提示された疑似単語の書かれた文字または疑似単語の文字のスクランブルされた写真を見ることになります。 逸脱した刺激や視覚刺激のさまざまな形や色を数えるなどの注意散漫が、参加者の主なタスクとして与えられます。 彼らは音を無視するように指示されます。

擬似単語刺激は次のとおりです。

• 標準: /tata/
• 母音の逸脱: /tato/
• 周波数の逸脱 - 第 2 音節の周波数が高い
• 持続時間の逸脱: /tataa/ - 標準の 2 倍の長さの 2 番目の音節

刺激は、組み合わせた多機能とオドボール デザイン (Näätänen et al., 2004) で提示されます。 すべての逸脱タイプは、連続する 2 つの逸脱ごとに 1 ～ 4 の基準で同じ順序で表示されます。

MMNm 応答の記録に加えて、現実世界の刺激に対する脳活動の単一試行の連続記録が記録されます。 約 8 分間の自然な会話 (フィンランド語話者) が両方のグループに提示され、単に耳を傾け、目を開けたままにするタスクが行われます。 目を開けて休息中に 8 分間の記録は、追加を完了します。

グループ間の一般的な認知能力とパフォーマンス プロファイルの違いを調べるために、参加者は行動テストを受けます。 失読症の特徴は、Nevala 失読症テストの一部で評価されます (Nevala et al., 2006)。 ウェクスラー知能指数 (WAIS-III; Wechsler, 1997a) とウェクスラー記憶尺度 (WMS-III; Wechsler, 1997b) のサブテストを使用して、一般的およびパフォーマンス知能指数 (IQ)、音韻記憶および作業記憶がテストされます。 音韻的命名は、高速代替刺激命名（RAS）テストで速度と正確性を評価します（Wolf、1986）。 これらまたは対応する神経心理学的テストは、最大で実行されます。 MEG セッションから独立したテスト セッションで 2 時間。

さらに、被験者の承認後、訓練を受けた看護師が唾液または血液サンプル (2x9 ml 血液) を採取します。 これらのサンプルから DNA が抽出され、Juha Kere の研究室にある Folkhälsan 研究センターに保管されます。 DNA 分析では、遺伝子型を決定する DNA 配列決定技術 (Taqman、Sequenom) を使用して、さまざまなバリアント内の関連する候補遺伝子に焦点を当てます。 脳の電気的および磁気的活動と失読症の候補遺伝子との間の可能な関連性が検索されます。