Функции речи и кратковременной памяти при дислексии: комбинированное исследование МЭГ и ЭЭГ (SMeDy)

1. Задний план

   Дислексия развития является наиболее распространенным расстройством обучения, нарушающим способность к чтению даже у лиц с нормальным интеллектом и полной доступностью образования (Lyon et al., 2003). Это сильно наследуемое заболевание, и было идентифицировано несколько генов-кандидатов, способствующих дислексии (Scerri & Schulte-Körne, 2010). С дислексией связан широкий спектр дефектов, но, согласно наиболее распространенной теории, ее основной причиной является нарушение фонологической обработки (Ramus, 2001). MMN, генераторы которых перекрываются с областями мозга, которые, как сообщается, имеют анатомические аномалии при дислексии, подтверждают это мнение. У дислектиков систематически сообщалось об уменьшении амплитуды MMN для определенных речевых и неречевых звуков (для обзора Kujala & Näätänen, 2001). Эти эффекты были обнаружены даже у детей и младенцев с наследственным риском дислексии (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Кроме того, недавнее исследование в нашей группе показало, что дети с дислексией имеют проблемы с формированием следов памяти для слов (Кимппа и др., в процессе подготовки), тогда как слуховая система нормально читающих взрослых (Штыров и др., 2010) было показано, что дети (Kimppa et al., в процессе подготовки) быстро формируют репрезентации новых слов.

   Недавно было высказано предположение, что фонологический дефицит при дислексии может возникать из-за нарушений на разных этапах обработки звука. Согласно этой теории, дислексиков можно разделить на разные подгруппы. Рамус и его коллеги (2013) предположили, что у людей с дислексией наблюдается нарушение фонологических представлений или на более поздних этапах обработки в виде нарушения фонологических навыков.

   В текущем проекте будут использоваться комбинированные электроэнцефалографические (ЭЭГ) и магнитоэнцефалографические (МЭГ) записи, а также нейропсихологическое и перцептивное тестирование, чтобы определить, как нарушение фонологических нейронных представлений по сравнению с фонологическими навыками способствует дислексии. Определенные как фиксированные во времени изменения внешних стимулов в ЭЭГ и магнитоэнцефалограмме МЭГ, потенциалы, связанные с событием (ERP) и поля, связанные с событием (ERF), соответственно, могут обеспечить объективный показатель обработки информации в мозге человека. Оба метода ЭЭГ и МЭГ предлагают высокое временное разрешение. Преимущество МЭГ заключается в более точной локализации активированных нейронных источников за счет меньшего влияния искажений, вызванных черепом и тканями, чем в процессе локализации источников ЭЭГ. Это дополнит и добавит более конкретную информацию к исследованиям ERP дислексии в дополнение к предыдущим исследованиям, которые в основном проводились с ЭЭГ. Краткое изложение исследований дислексии, проведенных с МЭГ, см. в обзоре Salmelin (2007).

   Нейронные ответы, зарегистрированные с помощью ЭЭГ и МЭГ, широко используются как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях. В последние годы корковая реакция, называемая негативностью несоответствия (MMN), интенсивно использовалась при исследовании слухового восприятия и его нарушений. MMN представляет собой компонент ERP, вызываемый любым изменением в каком-либо повторяющемся аспекте слуховой стимуляции, с пиком через 100-200 мс от начала изменения и обнаруживаемым как электрически (MMN), так и магнитно (MMNm). Было высказано предположение, что MMN обеспечивает показатель слуховой сенсорной («эхогенной») памяти и автоматического (непроизвольного) обнаружения изменений. Он также отражает характерные для родного языка следы рече-звуковой памяти (Näätänen et al., 1997). MMN вызывается, даже если субъект не обращает внимания на слуховые стимулы. Поэтому в последние годы он был популярен при исследовании различных групп пациентов (обзоры см. в Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Помимо обработки слогов или (псевдо)слов будет охарактеризована нейронная активность при понимании сложной реальной речи путем записи однократной МЭГ. Метод безмодельного анализа исследует межсубъектные корреляции (ISC) между людьми с дислексией и без нее. Этот подход даст представление о характеристиках слуховой обработки в более естественном состоянии. Метод ISC доказал свою жизнеспособность в исследованиях в естественных условиях, т.е. просмотр фильмов или прослушивание музыки, в основном с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Он был введен Хассоном и его коллегами в 2004 году, которые обнаружили, что области мозга синхронизируются между субъектами во время просмотра фильма. В MEG этот подход редко использовался (например, Ланкинен и др., 2014; Суппанен, 2014 г.; Тиде, 2014). Тем не менее, он подтверждает и дополняет результаты исследования фМРТ. В языковых исследованиях временные корреляции, которые изучались с помощью метода ISC, были зарегистрированы только в сетях состояний покоя у детей с трудностями чтения (Dimitriadis et al., 2013). Результаты подтверждают результаты исследований фМРТ. Таким образом, метод предлагает новое, многообещающее понимание нейронных основ дислексии.

   Дислексия развития является наследственным заболеванием полигенного происхождения. В последние годы было обнаружено несколько генов-кандидатов (Kere, 2014 для обзора), связанных с функциями миграции нейронов и слуховой обработки. Однако связь между слуховыми реакциями мозга и генетической причиной расстройства пока не подтверждена. Необходимы дополнительные исследования связей между генетическими и нейронными маркерами дислексии, чтобы проверить различные существующие гипотезы.

   Предыдущая активность

   Исследования в группе экспериментаторов показали, что на групповом уровне при дислексии нарушается низкоуровневая корковая дискриминация звуков и звуков речи (Kujala, 2007, обзор). Это нашло отражение в уменьшении ответов MMN (например, Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) и в усилении MMN в результате вмешательства по поводу дислексии (Kujala et al., 2001; Ловио и др., 2012). Эти результаты предполагают сильную связь между этой нервной реакцией и дислексией. Кроме того, результаты исследователей предполагают слабые связи между нейронными представлениями звуков речи и письменных букв в мозге дислексиков (Mittag et al., 2013), что может отражать дефицит фонологических навыков при дислексии. Кроме того, исследования, проведенные текущей исследовательской группой, привели к идентификации генов-кандидатов дислексии (например, Ханнула-Юппи и др., 2005 г.; Шумахер и др., 2006). В недавнем обзоре девять генов и четыре локуса генов были перечислены в сводке генетических локусов, связанных с дислексией развития (Kere, 2014). Было показано, что некоторые гены-кандидаты связаны с аксональными связями, а другие с функциями миграции нейронов.

2. Цели и методы

Это исследование направлено на определение нейрокогнитивных основ дислексии и их связи с генами. Целевые нейронные процессы, нарушенные в различных подгруппах людей с дислексией, связаны с фонологическими репрезентациями и фонологическими навыками. Фонологические репрезентации отражаются в распознавании звуков речи на низком уровне, тогда как фонологические навыки могут отражаться в аудиовизуальной интеграции письменных и устных букв. С помощью нейропсихологических тестов будет определено, у кого из участников в первую очередь слабые речевые представления или плохие фонологические навыки. Предполагается, что участники со слабыми фонологическими представлениями имеют уменьшенные ответы MMN/MMNm. Тем не менее, участники, у которых нет этих проблем, но вместо этого они имеют плохие фонологические навыки, должны иметь нормальные ответы MMN/MMNm, но неполноценные ответы, отражающие аудиовизуальную интеграцию, такие как отсутствие различий в эффектах печатного текста по сравнению с бессмысленным визуальным материалом на ранних стадиях. слуховое речевое различение. Предполагается, что эти два типа дислексических групп имеют изменения в частично разных генах-кандидатах дислексии.

Слуховая обработка в мозгу в более сложных условиях реального мира будет исследована с использованием однократной МЭГ во время предъявления звуков естественной речи. Ожидается, что синхронизированная мозговая активность различается между дислектиками и контрольной группой. В частности, предполагается, что у дислексиков наблюдается пониженная синхронность в левой височно-теменной коре (Temple, 2002). Кроме того, данные отдельных испытаний могут показать связь с генами, как предположили Жиро и Рамус (2013), которые выдвинули гипотезу о том, что нарушение слуховых колебаний коры изменяет доступ к фонологическим представлениям.

Известно, что дислексия связана с несколькими генами-кандидатами (обзор см. в Kere, 2014). Гены-кандидаты связаны с языковыми навыками и с ERP мозга. Исследование генов в сотрудничестве с лабораторией профессора Юхи Кере в исследовательском центре Folkhälsan в Биомедикуме, Хельсинки или Каролинском институте, Стокгольм, будет направлено на доказательство связи между генами-кандидатами дислексии и нейронной активностью мозга, связанной с псевдословными стимулами.

Стимулы и процедура

Реакции MMN и MMNm на звуковые изменения в псевдослове /tata/ (изменения гласных, длительности гласных и частоты слогов) будут записываться, пока участники посещают кино или видят одновременные визуально представленные стимулы псевдослов. Во время слухового состояния субъекты будут смотреть фильм с тишиной, в то время как им предъявляются частые «стандартные» стимулы, а именно псевдослово (/ тата / ) и нечастые «отклоняющиеся» (см. Ниже) слуховые стимулы. Задача состоит в том, чтобы присутствовать на кино и игнорировать фоновые звуки. Аудиовизуальное состояние включает те же стимулы псевдослова, но вместо просмотра фильма субъекты будут видеть написанные буквы предъявленного псевдослова или перемешанное изображение букв псевдослова. В качестве основной задачи перед участниками будут поставлены отвлекающие факторы, такие как подсчет девиантных стимулов или различные формы и цвета визуальных стимулов. Они будут проинструктированы игнорировать звуки.

Псевдословные стимулы следующие:

• стандарт: /тата/
• гласный девиантный: / тато /
• частотное отклонение - более высокая частота во 2-м слоге
• девиантная продолжительность: /татаа/ - второй слог в два раза длиннее, чем в стандарте

Стимулы будут представлены в комбинированном многофункциональном и необычном дизайне (Näätänen et al., 2004). Все девиантные типы будут представлены в одинаковой последовательности с 1-4 стандартами между каждыми двумя последовательными девиантами.

В дополнение к записи ответов MMNm будет записана однократная непрерывная запись активности мозга для реального стимула. Обеим группам будет представлено примерно 8 минут естественной речи (говорящий на финском языке) с заданием просто слушать и держать глаза открытыми. Запись 8 мин во время отдыха с открытыми глазами завершит добавление.

Чтобы изучить различия в общих когнитивных способностях и профиле производительности между группами, участники пройдут поведенческие тесты. Характеристики дислексии будут оцениваться с помощью частей теста на дислексию Невала (Nevala et al., 2006). Коэффициент общего интеллекта и производительности (IQ), а также фонологическая и рабочая память будут тестироваться с использованием шкалы интеллекта Векслера (WAIS-III; Wechsler, 1997a) и субтестов шкалы памяти Векслера (WMS-III; Wechsler, 1997b). Фонологическое называние будет оцениваться с помощью теста быстрого альтернативного называния стимулов (RAS) на скорость и точность (Wolf, 1986). Эти или соответствующие нейропсихологические тесты будут выполнены в макс. 2 часа в независимой тестовой сессии от сессии MEG.

Кроме того, образцы слюны или крови (2x9 мл крови) будут взяты обученной медсестрой после одобрения субъекта. ДНК будет извлечена из этих образцов и сохранена в исследовательском центре Folkhälsan в лаборатории Юхи Кере. Анализ ДНК фокусируется на любых родственных генах-кандидатах в их различных вариантах с использованием методов секвенирования ДНК для определения генотипов (Taqman, Sequenom). Ищутся возможные связи между электрической и магнитной активностью мозга и генами-кандидатами дислексии.