Spraak- en kortetermijngeheugenfuncties bij dyslexie: een gecombineerd MEG- en EEG-onderzoek (SMeDy)

1. Achtergrond

   Ontwikkelingsdyslexie is de meest voorkomende leerstoornis die de leesvaardigheid aantast, zelfs bij personen met een normale intelligentie en volledige beschikbaarheid van onderwijs (Lyon et al., 2003). Het is zeer erfelijk en er zijn verschillende kandidaat-genen geïdentificeerd die bijdragen aan dyslexie (Scerri & Schulte-Körne, 2010). Een breed scala aan tekorten is in verband gebracht met dyslexie, maar volgens de meest gangbare theorie is de belangrijkste oorzaak een gestoorde fonologische verwerking (Ramus, 2001). De MMN, waarvan de generatoren overlappen met hersengebieden waarvan wordt gemeld dat ze anatomische afwijkingen bij dyslexie hebben, heeft dit idee ondersteund. Verminderde MMN-amplitudes zijn systematisch gerapporteerd bij dyslectici voor bepaalde spraak- en niet-spraakgeluidskenmerken (voor een overzicht Kujala & Näätänen, 2001). Deze effecten werden zelfs gevonden bij kinderen en zuigelingen met een erfelijk risico op dyslexie (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Bovendien heeft een recent onderzoek in onze groep aangetoond dat dyslectische kinderen problemen hebben met het vormen van geheugensporen voor woorden (Kimppa et al., in prep.), terwijl zowel het gehoorsysteem van normaal lezende volwassenen (Shtyrov et al., 2010) en kinderen (Kimppa et al., in voorbereiding) bleken snel representaties te vormen voor nieuwe woorden.

   Onlangs werd gesuggereerd dat fonologische tekorten bij dyslexie kunnen optreden als gevolg van stoornissen in verschillende stappen van geluidsverwerking. Volgens deze theorie kunnen dyslectische personen worden onderverdeeld in verschillende subgroepen. Ramus en collega's (2013) suggereerden dat dyslectische personen een stoornis in fonologische representaties of in latere verwerkingsstadia vertonen als een stoornis in fonologische vaardigheden.

   Het huidige project zal gebruik maken van gecombineerde elektro-encefalografische (EEG) en magneto-encefalografische (MEG) opnames en neuropsychologische en perceptuele tests om te bepalen hoe verminderde fonologische neurale representaties versus fonologische vaardigheden bijdragen aan dyslexie. Gedefinieerd als tijdgebonden veranderingen in externe stimuli in EEG en magneto-encefalogram MEG, zouden event-related potentials (ERP's) en event-related fields (ERF's) respectievelijk een objectieve index van informatieverwerking in het menselijk brein kunnen bieden. Zowel EEG- als MEG-methoden bieden een hoge temporele resolutie. Het voordeel van MEG wordt geboden door een nauwkeurigere lokalisatie van de geactiveerde neurale bronnen vanwege een verminderd effect van vervormingen veroorzaakt door de schedel en het weefsel dan bij het proces van EEG-bronlokalisatie. Het zal een aanvulling zijn op en meer specifieke informatie toevoegen aan ERP-onderzoek naar dyslexie naast de eerdere onderzoeken die meestal met EEG werden uitgevoerd. Voor een samenvatting van dyslexie-onderzoeken uitgevoerd met MEG, zie de review van Salmelin (2007).

   Neurale reacties geregistreerd met EEG en MEG worden op grote schaal gebruikt, zowel in dienst van fundamenteel onderzoek als klinisch georiënteerd onderzoek. Gedurende de afgelopen jaren is een corticale respons, de mismatch negativiteit (MMN) genaamd, intensief gebruikt bij het onderzoeken van auditieve perceptie en de tekortkomingen ervan. MMN is een ERP-component die wordt opgewekt door elke verandering in een repetitief aspect van auditieve stimulatie, piekt op 100-200 ms vanaf het begin van de verandering en is zowel elektrisch (MMN) als magnetisch (MMNm) detecteerbaar. Er werd gesuggereerd dat MMN een index biedt van het auditieve sensorische ("echoïsche") geheugen en automatische (onvrijwillige) veranderingsdetectie. Het weerspiegelt ook spraak-geluid geheugensporen die specifiek zijn voor de moedertaal (Näätänen et al., 1997). MMN wordt zelfs opgewekt wanneer het onderwerp de auditieve stimuli niet bijwoont. Daarom is het de afgelopen jaren populair geweest bij het onderzoeken van verschillende patiëntengroepen (voor overzichten, zie Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Naast de verwerking van lettergrepen of (pseudo-)woorden zal de neurale activiteit tijdens het begrijpen van complexe real-life spraak door het opnemen van single-trial MEG worden gekarakteriseerd. Een modelvrije analysemethode onderzoekt intersubjectcorrelaties (ISC) tussen personen met en zonder dyslexie. Deze benadering zal inzicht geven in auditieve verwerkingskenmerken in een meer natuurlijke toestand. De methode van ISC is levensvatbaar gebleken in onderzoek onder natuurlijke omstandigheden, b.v. films kijken of naar muziek luisteren, voornamelijk met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI). Het is geïntroduceerd door Hasson en collega's in 2004, die ontdekten dat hersengebieden synchroniseren tussen proefpersonen tijdens het kijken naar films. In MEG is deze aanpak nog maar zelden gebruikt (vb. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Het bevestigt en vult echter de resultaten van fMRI-onderzoek aan. In taalonderzoek zijn temporele correlaties die met de ISC-methode zijn onderzocht, alleen gerapporteerd in rusttoestandnetwerken bij kinderen met leesproblemen (Dimitriadis et al., 2013). De resultaten bevestigen bevindingen uit fMRI-onderzoeken. De methode biedt dus nieuwe, veelbelovende inzichten in de neurale onderbouwing van dyslexie.

   Ontwikkelingsdyslexie is een erfelijke aandoening met polygene oorsprong. Er zijn de afgelopen jaren verschillende kandidaat-genen gedetecteerd (Kere, 2014 voor een overzicht), die verband houden met functies van neuronale migratie en auditieve verwerking. Het verband tussen de auditieve reacties van de hersenen en de genetische oorzaak van de aandoening is echter nog niet bevestigd. Meer onderzoek naar de verbanden tussen de genetische en neurale markers van dyslexie is nodig om verschillende bestaande hypothesen te verifiëren.

   Vorige activiteit

   Onderzoek in de groep onderzoekers heeft aangetoond dat op groepsniveau de corticale discriminatie op laag niveau van geluiden en spraakgeluiden is aangetast bij dyslexie (Kujala, 2007 voor een overzicht). Dit kwam tot uiting in verminderde MMN-responsen (bijv. Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) en in verbeteringen van MMN's als gevolg van dyslexie-interventie (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Deze resultaten suggereren een sterk verband tussen deze neurale respons en dyslexie. Bovendien suggereren de resultaten van de onderzoekers zwakke associaties tussen de neurale representaties van spraakklanken en geschreven letters in de hersenen van dyslectici (Mittag et al., 2013), die tekorten in fonologische vaardigheden bij dyslexie zouden kunnen weerspiegelen. Bovendien hebben studies uitgevoerd in de huidige onderzoeksgroep geleid tot de identificatie van kandidaat-genen voor dyslexie (bijv. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). In een recent overzicht zijn negen genen en vier genloci opgesomd in een samenvatting van genetische loci geassocieerd met ontwikkelingsdyslexie (Kere, 2014). Van sommige kandidaat-genen werd aangetoond dat ze verbonden zijn met axonale verbindingen en andere met neuronale migratiefuncties.

2. Doelstellingen en methoden

Deze studie heeft tot doel de neurocognitieve onderbouwing van dyslexie en hun verband met genen te bepalen. De beoogde neurale processen die in verschillende subgroepen van dyslectische individuen zijn aangetast, hebben betrekking op fonologische representaties versus fonologische vaardigheden. Fonologische representaties worden weerspiegeld in de lage discriminatie van spraakklanken, terwijl fonologische vaardigheden kunnen worden weerspiegeld in audiovisuele integratie van geschreven en gesproken brieven. Met neuropsychologische tests wordt bepaald welke deelnemers voornamelijk zwakke spraakrepresentaties of slechte fonologische vaardigheden hebben. Er wordt verondersteld dat deelnemers met zwakke fonologische representaties verminderde MMN/MMNm-responsen hebben. Van deelnemers die deze problemen niet hebben, maar in plaats daarvan slechte fonologische vaardigheden hebben, wordt echter verwacht dat ze normale MMN/MMNm-antwoorden hebben, maar gebrekkige antwoorden die audiovisuele integratie weerspiegelen, zoals geen verschil in effecten van gedrukte tekst versus onzin visueel materiaal op vroege leeftijd. auditieve spraakdiscriminatie. Er wordt verondersteld dat deze twee soorten dyslectische groepen veranderingen hebben in deels verschillende dyslexie-kandidaatgenen.

De auditieve verwerking in de hersenen onder meer complexe, real-world omstandigheden zal worden onderzocht met behulp van single-trial MEG tijdens de presentatie van natuurlijke spraakgeluiden. De verwachting is dat de gesynchroniseerde hersenactiviteit verschilt tussen de dyslectische groep en de controlegroep. Specifiek wordt verwacht dat dyslectische proefpersonen een verminderde synchronie in de linker temporopariëtale cortex vertonen (Temple, 2002). Gegevens van één proef zouden bovendien een verband met genen kunnen aantonen, zoals gesuggereerd door Giraud en Ramus (2013), die veronderstelden dat een verstoring van auditieve corticale oscillaties de toegang tot fonologische representaties wijzigt.

Het is bekend dat dyslexie geassocieerd is met verschillende kandidaat-genen (voor een overzicht, zie Kere, 2014). De kandidaat-genen worden geassocieerd met taalvaardigheid en met de ERP's van de hersenen. Het genonderzoek in samenwerking met het laboratorium van prof. Juha Kere in het Folkhälsan-onderzoekscentrum in Biomedicum, Helsinki of het Karolinska Institutet, Stockholm, zal gericht zijn op het bewijzen van het verband tussen dyslexie-kandidaatgenen en neurale gebeurtenisgerelateerde activiteit van de hersenen op pseudowoordstimuli.

Stimuli en procedure

MMN- en MMNm-reacties op geluidsveranderingen in pseudowoord /tata/ (veranderingen in klinker, klinkerduur en lettergreepfrequentie) worden opgenomen terwijl deelnemers een film bijwonen of gelijktijdig visueel gepresenteerde pseudowoordstimuli zien. Tijdens de auditieve toestand kijken proefpersonen naar een tot zwijgen gebrachte film terwijl ze frequente "standaard" stimuli krijgen aangeboden, namelijk een pseudowoord (/tata/) en zeldzame "afwijkende" (zie hieronder) auditieve stimuli. De taak is om de film bij te wonen en de achtergrondgeluiden te negeren. De audiovisuele conditie omvat dezelfde pseudowoordstimuli, maar in plaats van naar een film te kijken, zien proefpersonen de geschreven letters van het gepresenteerde pseudowoord of een gecodeerde afbeelding van de pseudowoordletters. Afleiders, zoals het tellen van afwijkende prikkels of verschillende vormen en kleuren van de visuele prikkel, krijgen de deelnemers als hoofdtaak mee. Ze zullen worden geïnstrueerd om de geluiden te negeren.

De pseudowoordstimuli zijn als volgt:

• standaard: /tata/
• klinker afwijkend: /tato/
• frequentie afwijkend - hogere frequentie in de 2e lettergreep
• duur afwijkend: /tataa/ - 2e lettergreep twee keer zo lang als in de standaard

De stimuli zullen worden gepresenteerd in een gecombineerd ontwerp met meerdere functies en een excentriek ontwerp (Näätänen et al., 2004). Alle afwijkende typen worden in dezelfde volgorde gepresenteerd met 1-4 standaarden tussen elke opeenvolgende 2 afwijkende typen.

Naast het opnemen van MMNm-responsen, wordt een eenmalige, continue opname van hersenactiviteit voor een real-world stimulus geregistreerd. Ongeveer 8 minuten natuurlijke spraak (Fins spreker) zal aan beide groepen worden gepresenteerd met de taak om alleen maar te luisteren en de ogen open te houden. Een opname van 8 min tijdens rust met ogen open maakt de toevoeging compleet.

Om verschillen in algemene cognitieve vaardigheden en prestatieprofiel tussen groepen te onderzoeken, ondergaan de deelnemers gedragstesten. Dyslexiekenmerken worden beoordeeld met onderdelen van de Nevala dyslexietest (Nevala et al., 2006). Algemene en prestatie-intelligentiequotiënt (IQ), evenals fonologisch en werkgeheugen zullen worden getest met behulp van de Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) en subtests van de Wechsler Memory Scale (WMS-III; Wechsler, 1997b). Fonologische naamgeving zal worden beoordeeld met de snelle alternatieve stimulusnaamgevingstest (RAS) voor snelheid en nauwkeurigheid (Wolf, 1986). Deze of overeenkomstige neuropsychologische tests worden uitgevoerd in max. 2 uur in een onafhankelijke testsessie van de MEG-sessie.

Bovendien zullen speeksel- of bloedmonsters (2x9 ml bloed) worden verzameld door een getrainde verpleegkundige na goedkeuring van de proefpersoon. Uit deze monsters zal DNA worden geëxtraheerd en opgeslagen in het Folkhälsan-onderzoekscentrum in het laboratorium van Juha Kere. De DNA-analyse richt zich op alle verwante kandidaatgenen in hun verschillende varianten met behulp van DNA-sequencingtechnieken om de genotypen te bepalen (Taqman, Sequenom). Er wordt gezocht naar mogelijke verbanden tussen de elektrische en magnetische activiteit van de hersenen en kandidaatgenen voor dyslexie.