Tale og korttidshukommelsesfunktioner i ordblindhed: en kombineret MEG- og EEG-undersøgelse (SMeDy)

1. Baggrund

   Udviklingsordblindhed er den mest udbredte indlæringsforstyrrelse, der svækker læsefærdigheder, selv hos personer med normal intelligens og fuld tilgængelighed af uddannelse (Lyon et al., 2003). Det er meget arveligt, og flere kandidatgener, der bidrager til ordblindhed, er blevet identificeret (Scerri & Schulte-Körne, 2010). En lang række mangler er blevet forbundet med ordblindhed, men ifølge den mest udbredte teori er dens hovedårsag nedsat fonologisk bearbejdning (Ramus, 2001). MMN, hvis generatorer overlapper med hjerneområder, der rapporteres at have anatomiske abnormiteter i ordblindhed, har understøttet denne opfattelse. Formindskede MMN-amplituder er systematisk blevet rapporteret hos ordblinde for visse tale- og ikke-tale-lydtræk (til en gennemgang Kujala & Näätänen, 2001). Disse effekter blev endda fundet hos børn og spædbørn med en arvelig risiko for ordblindhed (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Desuden har en nylig undersøgelse i vores gruppe vist, at ordblinde børn har problemer med at danne hukommelsesspor for ord (Kimppa et al., in prep.), hvorimod både det auditive system hos normalt læsende voksne (Shtyrov et al., 2010) og børn (Kimppa et al., in prep.) viste sig hurtigt at danne repræsentationer for nye ord.

   Det blev for nylig foreslået, at fonologiske mangler ved ordblindhed kan opstå på grund af svækkelser i forskellige trin af lydbehandling. Ifølge denne teori kan ordblinde personer inddeles i forskellige undergrupper. Ramus og kolleger (2013) foreslog, at ordblinde personer viser en svækkelse i fonologiske repræsentationer eller på senere bearbejdningsstadier som en svækkelse i fonologiske færdigheder.

   Det nuværende projekt vil anvende kombinerede elektroencefalografiske (EEG) og magnetoencefalografiske (MEG) optagelser og neuropsykologiske og perceptuelle tests for at bestemme, hvordan svækkede fonologiske neurale repræsentationer vs. fonologiske færdigheder bidrager til ordblindhed. Defineret som tidslåste ændringer af eksterne stimuli i EEG og magnetoencephalogram MEG, kunne hændelsesrelaterede potentialer (ERP'er) og hændelsesrelaterede felter (ERF'er), henholdsvis give et objektivt indeks for informationsbehandling i den menneskelige hjerne. Både EEG og MEG metoder tilbyder en høj tidsmæssig opløsning. Fordelen ved MEG tilbydes af en mere nøjagtig lokalisering af de aktiverede neurale kilder på grund af en formindsket effekt af forvrængninger forårsaget af kraniet og væv end i processen med EEG-kildelokalisering. Det vil supplere og tilføje mere specifik information til dysleksi ERP-forskning ud over de tidligere undersøgelser, der for det meste blev udført med EEG. For et resumé af dysleksiundersøgelser udført med MEG, se gennemgangen fra Salmelin (2007).

   Neurale responser registreret med EEG og MEG er blevet brugt i vid udstrækning både i forbindelse med grundforskning og klinisk orienteret forskning. I løbet af de seneste år har en kortikal respons kaldet mismatch negativity (MMN) været i intensiv brug til at undersøge auditiv perception og dens mangler. MMN er en ERP-komponent fremkaldt af enhver ændring i nogle gentagne aspekter af auditiv stimulering, der topper ved 100-200 ms fra ændringens begyndelse og kan detekteres både elektrisk (MMN) og magnetisk (MMNm). Det blev foreslået, at MMN giver et indeks over den auditive sensoriske ("ekkoiske") hukommelse og automatisk (ufrivillig) forandringsdetektion. Det afspejler også modersmålsspecifikke tale-lydhukommelsesspor (Näätänen et al., 1997). MMN fremkaldes, selv når individet ikke deltager i de auditive stimuli. Derfor har det været populært til at undersøge en række patientgrupper i de seneste år (for anmeldelser, se Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Ud over behandlingen af ​​stavelser eller (pseudo-)ord vil den neurale aktivitet under forståelse af kompleks tale fra det virkelige liv ved optagelse af enkelt-forsøgs-MEG blive karakteriseret. En modelfri analysemetode undersøger inter-subject korrelationer (ISC) mellem individer med og uden dysleksi. Denne tilgang vil give indsigt i auditive processeringsegenskaber i en mere naturlig tilstand. Metoden til ISC har vist sig levedygtig i forskning under naturlige forhold, f.eks. film se eller lytte til musik, hovedsageligt ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI). Det er blevet introduceret af Hasson og kolleger i 2004, som fandt ud af, at hjerneområder synkroniseres mellem motiver under filmvisning. I MEG er denne tilgang kun blevet brugt sjældent (f.eks. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Det bekræfter og supplerer dog resultaterne fra fMRI-forskning. I sprogforskningen er tidsmæssige sammenhænge, ​​der blev undersøgt med ISC-metoden, kun blevet rapporteret i hviletilstandsnetværk hos børn med læsevanskeligheder (Dimitriadis et al., 2013). Resultaterne bekræfter resultater fra fMRI-undersøgelser. Metoden giver således nye, lovende indsigter i de neurale grundlag for ordblindhed.

   Udviklingsordblindhed er en arvelig lidelse med polygen oprindelse. Adskillige kandidatgener er blevet påvist i de seneste år (Kere, 2014 for en gennemgang), forbundet med funktioner af neuronal migration og auditiv behandling. Forbindelsen mellem hjernens auditive reaktioner og den genetiske årsag til lidelsen er dog endnu ikke bekræftet. Mere forskning i forbindelserne mellem de genetiske og neurale markører for ordblindhed er nødvendig for at verificere forskellige eksisterende hypoteser.

   Tidligere aktivitet

   Forskning i forsøgsledergruppen har vist, at på gruppeniveau er kortikal lav-niveau diskrimination af lyde og talelyde svækket ved ordblindhed (Kujala, 2007 for en gennemgang). Dette blev afspejlet i formindskede MMN-responser (f.eks. Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) og i forbedringer af MMN'er som et resultat af ordblindhedsintervention (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Disse resultater tyder på en stærk forbindelse mellem denne neurale reaktion og ordblindhed. Endvidere tyder efterforskernes resultater på svage sammenhænge mellem de neurale repræsentationer af talelyde og skrevne bogstaver i hjernen hos ordblinde (Mittag et al., 2013), hvilket kunne afspejle mangler i fonologiske færdigheder i ordblindhed. Desuden har undersøgelser udført i den nuværende forskergruppe ført til identifikation af kandidatgener for ordblindhed (f.eks. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). I en nylig gennemgang er ni gener og fire genloci blevet opført i en oversigt over genetiske loci forbundet med udviklingsmæssig ordblindhed (Kere, 2014). Nogle kandidatgener blev vist at være forbundet med aksonale forbindelser og andre med neuronale migrationsfunktioner.

2. Mål og metoder

Denne undersøgelse har til formål at bestemme neurokognitive grundlag for ordblindhed og deres forbindelse med gener. Målneurale processer svækket i forskellige undergrupper af ordblinde individer involverer fonologiske repræsentationer vs. fonologiske færdigheder. Fonologiske repræsentationer afspejles i lavniveau-diskrimination af talelyde, hvorimod fonologiske færdigheder kan afspejles i audiovisuel integration af skrevne og talte bogstaver. Med neuropsykologiske tests vil det blive fastslået, hvilke deltagere der primært har svage talerepræsentationer eller dårlige fonologiske færdigheder. Det antages, at deltagere med svage fonologiske repræsentationer har formindskede MMN/MMNm-svar. Deltagere, der ikke har disse problemer, men i stedet har dårlige fonologiske færdigheder, forventes dog at have normal-lignende MMN/MMNm-svar, men mangelfulde svar, der afspejler audiovisuel integration, såsom ingen forskel i effekter af trykt tekst versus nonsens visuelt materiale på tidligt auditiv talediskrimination. Disse to typer ordblindegrupper antages at have ændringer i delvist forskellige dysleksikandidatgener.

Auditiv behandling i hjernen under mere komplekse forhold i den virkelige verden vil blive undersøgt ved hjælp af enkelt-forsøgs-MEG under præsentation af naturlige talelyde. Det forventes, at den synkroniserede hjerneaktivitet er forskellig mellem ordblinde- og kontrolgruppen. Specifikt forventes det, at dyslektiske forsøgspersoner viser nedsat synkroni i venstre temporoparietal cortex (Temple, 2002). Enkeltforsøgsdata kunne endvidere vise en forbindelse til gener, som foreslået af Giraud og Ramus (2013), som antog, at en forstyrrelse af auditive corticale svingninger ændrer adgangen til fonologiske repræsentationer.

Ordblindhed er kendt for at være forbundet med flere kandidatgener (for en gennemgang, se Kere, 2014). Kandidatgenerne er forbundet med sprogfærdigheder og med hjernens ERP'er. Genforskningen i samarbejde med prof. Juha Keres laboratorium i Folkhälsan forskningscenter i Biomedicum, Helsinki eller Karolinska Institutet, Stockholm, vil sigte mod at bevise sammenhængen mellem dysleksikandidatgener og neurale begivenhedsrelateret aktivitet i hjernen til pseudoord-stimuli.

Stimuli og procedure

MMN- og MMNm-svar på lydændringer i pseudoord /tata/ (vokal, vokalvarighed og stavelsesfrekvensændringer) vil blive optaget, mens deltagerne deltager i en film eller ser samtidige visuelt præsenterede pseudoordstimuli. Under den auditive tilstand vil forsøgspersonerne se en film til lydløs, mens de præsenteres for hyppige "standard" stimuli, nemlig et pseudoord (/tata/) og sjældne "afvigende" (se nedenfor) auditive stimuli. Opgaven er at overvære filmen og ignorere baggrundslydene. Den audiovisuelle tilstand inkluderer de samme pseudoord-stimuli, men i stedet for at se en film, vil forsøgspersonerne se de skrevne bogstaver i det præsenterede pseudoord eller et forvrænget billede af pseudoord-bogstaverne. Distraktorer, såsom at tælle afvigende stimuli eller forskellige former og farver af den visuelle stimulus, vil blive givet som hovedopgaven til deltagerne. De vil blive bedt om at ignorere lydene.

Pseudoord stimuli er som følger:

• standard: /tata/
• vokalafvigende: /tato/
• frekvensafvigende - højere frekvens i 2. stavelse
• varighed afvigende: /tataa/ - 2. stavelse dobbelt så lang som i standarden

Stimulierne vil blive præsenteret i et kombineret multifunktions- og ulige design (Näätänen et al., 2004). Alle afvigende typer vil blive præsenteret i samme rækkefølge med 1-4 standarder mellem hver på hinanden følgende 2 afvigere.

Ud over at optage MMNm-svar, vil en enkelt-forsøg, kontinuerlig optagelse af hjerneaktivitet for en virkelig stimulus blive optaget. Cirka 8 min naturlig tale (finsktalende) vil blive præsenteret for begge grupper med den opgave blot at lytte og holde øjnene åbne. En optagelse på 8 min under hvile med åbne øjne vil fuldende tilføjelsen.

For at undersøge forskelle i generelle kognitive evner og præstationsprofil mellem grupperne vil deltagerne gennemgå adfærdstests. Dysleksikarakteristika vil blive vurderet med dele af Nevala dysleksitesten (Nevala et al., 2006). Generel og ydeevne Intelligence Quotient (IQ) samt fonologisk og arbejdshukommelse vil blive testet ved hjælp af Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) og subtest af Wechsler Memory Scale (WMS-III; Wechsler, 1997b). Fonologisk navngivning vil blive vurderet med den hurtige alternative stimulus navngivning (RAS) test for hastighed og nøjagtighed (Wolf, 1986). Disse eller tilsvarende neuropsykologiske test vil blive udført i max. 2 timer i en uafhængig testsession fra MEG-sessionen.

Derudover vil spyt eller blodprøver (2x9 ml blod) blive indsamlet af en uddannet sygeplejerske efter forsøgspersonens godkendelse. DNA vil blive ekstraheret fra disse prøver og opbevaret i Folkhälsan forskningscenter i Juha Keres laboratorium. DNA-analysen fokuserer på eventuelle relaterede kandidatgener i deres forskellige varianter ved hjælp af DNA-sekventeringsteknikker til at bestemme genotyperne (Taqman, Sequenom). Der søges efter mulige sammenhænge mellem hjernens elektriske og magnetiske aktivitet og kandidatgener for ordblindhed.