Funções de fala e memória de curto prazo na dislexia: um estudo combinado de MEG e EEG (SMeDy)

1. Fundo

   A dislexia do desenvolvimento é o distúrbio de aprendizagem mais prevalente, prejudicando a habilidade de leitura, mesmo em indivíduos com inteligência normal e disponibilidade total de educação (Lyon et al., 2003). É altamente hereditário e vários genes candidatos que contribuem para a dislexia foram identificados (Scerri & Schulte-Körne, 2010). Uma ampla gama de déficits tem sido associada à dislexia, mas de acordo com a teoria mais prevalente, sua principal causa é o processamento fonológico prejudicado (Ramus, 2001). O MMN, cujos geradores se sobrepõem a áreas cerebrais relatadas como tendo anormalidades anatômicas na dislexia, apoiou essa noção. Amplitudes diminuídas do MMN têm sido sistematicamente relatadas em disléxicos para certas características sonoras da fala e não-fala (para uma revisão Kujala & Näätänen, 2001). Esses efeitos foram encontrados até mesmo em crianças e bebês com risco hereditário de dislexia (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Além disso, um estudo recente em nosso grupo mostrou que crianças disléxicas têm problemas na formação de traços de memória para palavras (Kimppa et al., em preparação), enquanto o sistema auditivo de adultos com leitura normal (Shtyrov et al., 2010) e crianças (Kimppa et al., em preparação) mostraram formar rapidamente representações para novas palavras.

   Recentemente, foi sugerido que os déficits fonológicos na dislexia podem ocorrer devido a prejuízos em diferentes etapas do processamento sonoro. De acordo com essa teoria, os indivíduos disléxicos podem ser divididos em diferentes subgrupos. Ramus e colegas (2013) sugeriram que indivíduos disléxicos apresentam um prejuízo nas representações fonológicas ou em estágios posteriores de processamento como um prejuízo nas habilidades fonológicas.

   O projeto atual utilizará gravações eletroencefalográficas (EEG) e magnetoencefalográficas (MEG) combinadas e testes neuropsicológicos e perceptivos para determinar como representações neurais fonológicas prejudicadas versus habilidades fonológicas contribuem para a dislexia. Definidos como alterações bloqueadas no tempo para estímulos externos em EEG e magnetoencefalograma MEG, potenciais relacionados a eventos (ERPs) e campos relacionados a eventos (ERFs), respectivamente, podem fornecer um índice objetivo de processamento de informações no cérebro humano. Ambos os métodos EEG e MEG oferecem uma alta resolução temporal. O benefício do MEG é oferecido por uma localização mais exata das fontes neurais ativadas devido a um efeito diminuído de distorções causadas pelo crânio e tecido do que no processo de localização da fonte EEG. Ele complementará e adicionará informações mais específicas à pesquisa de ERP em dislexia, além dos estudos anteriores que foram conduzidos principalmente com EEG. Para um resumo dos estudos de dislexia conduzidos com MEG, consulte a revisão de Salmelin (2007).

   As respostas neurais registradas com EEG e MEG têm sido amplamente utilizadas tanto no serviço de pesquisa básica quanto na pesquisa de orientação clínica. Durante os últimos anos, uma resposta cortical chamada negatividade de incompatibilidade (MMN) tem sido usada intensivamente na investigação da percepção auditiva e seus déficits. O MMN é um componente ERP provocado por qualquer alteração em algum aspecto repetitivo da estimulação auditiva, com pico em 100-200 ms a partir do início da alteração e detectável eletricamente (MMN) e magneticamente (MMNm). Foi sugerido que o MMN fornece um índice da memória sensorial auditiva ("ecóica") e detecção automática (involuntária) de mudanças. Ele também reflete traços de memória de sons de fala específicos da língua nativa (Näätänen et al., 1997). O MMN é eliciado mesmo quando o sujeito não está atento aos estímulos auditivos. Portanto, tem sido popular na investigação de uma variedade de grupos de pacientes durante os últimos anos (para revisões, consulte Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Além do processamento de sílabas ou (pseudo-)palavras, será caracterizada a atividade neural durante a compreensão da fala complexa da vida real por meio da gravação de MEG de tentativa única. Um método de análise livre de modelos investiga correlações intersujeitos (ISC) entre indivíduos com e sem dislexia. Essa abordagem fornecerá informações sobre as características do processamento auditivo em uma condição mais natural. O método de ISC tem se mostrado viável em pesquisas em condições naturais, por ex. assistir filmes ou ouvir música, principalmente usando imagens de ressonância magnética funcional (fMRI). Foi introduzido por Hasson e seus colegas em 2004, que descobriram que as regiões do cérebro sincronizam entre os sujeitos durante a visualização do filme. No MEG, essa abordagem foi usada apenas raramente (por exemplo, Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). No entanto, confirma e complementa os resultados da pesquisa fMRI. Na pesquisa de linguagem, as correlações temporais que foram investigadas com o método ISC foram relatadas apenas em redes de estado de repouso em crianças com dificuldades de leitura (Dimitriadis et al., 2013). Os resultados confirmam os achados dos estudos de fMRI. Assim, o método oferece novos e promissores insights sobre as bases neurais da dislexia.

   A dislexia do desenvolvimento é um distúrbio hereditário de origem poligênica. Vários genes candidatos foram detectados nos últimos anos (Kere, 2014 para uma revisão), associados a funções de migração neuronal e processamento auditivo. No entanto, a conexão entre as respostas auditivas do cérebro e a causa genética do distúrbio ainda não foi confirmada. Mais pesquisas sobre as conexões entre os marcadores genéticos e neurais da dislexia são necessárias para verificar as diferentes hipóteses existentes.

   atividade anterior

   A pesquisa no grupo de experimentadores mostrou que, em nível de grupo, a discriminação cortical de baixo nível de sons e sons da fala é prejudicada na dislexia (Kujala, 2007 para uma revisão). Isso se refletiu em respostas MMN diminuídas (por exemplo, Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) e em melhorias de MMNs como resultado da intervenção da dislexia (Kujala et al., 2001; Lovio e outros, 2012). Esses resultados sugerem uma forte conexão entre essa resposta neural e a dislexia. Além disso, os resultados dos investigadores sugerem associações fracas entre as representações neurais dos sons da fala e das letras escritas no cérebro dos disléxicos (Mittag et al., 2013), o que pode refletir déficits nas habilidades fonológicas na dislexia. Além disso, estudos realizados no atual grupo de pesquisa levaram à identificação de genes candidatos à dislexia (p. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher e outros, 2006). Em uma revisão recente, nove genes e quatro loci gênicos foram listados em um resumo dos loci genéticos associados à dislexia do desenvolvimento (Kere, 2014). Alguns genes candidatos demonstraram estar ligados a conexões axonais e outros a funções de migração neuronal.

2. Objetivos e métodos

Este estudo visa determinar as bases neurocognitivas da dislexia e sua conexão com os genes. Os processos neurais alvo prejudicados em diferentes subgrupos de indivíduos disléxicos envolvem representações fonológicas versus habilidades fonológicas. As representações fonológicas são refletidas na discriminação de baixo nível dos sons da fala, enquanto as habilidades fonológicas podem ser espelhadas na integração audiovisual de letras escritas e faladas. Com testes neuropsicológicos, será determinado quais participantes têm representações de fala principalmente fracas ou habilidades fonológicas pobres. Hipotetiza-se que participantes com representações fonológicas fracas tenham respostas MMN/MMNm diminuídas. No entanto, espera-se que os participantes que não têm esses problemas, mas têm habilidades fonológicas pobres, tenham respostas MMN/MMNm semelhantes às normais, mas respostas deficientes refletindo a integração audiovisual, como nenhuma diferença nos efeitos do texto impresso versus material visual sem sentido nos primeiros anos de vida. discriminação auditiva da fala. Acredita-se que esses dois tipos de grupos disléxicos tenham alterações em genes candidatos à dislexia parcialmente diferentes.

O processamento auditivo no cérebro sob condições mais complexas do mundo real será investigado usando MEG de tentativa única durante a apresentação de sons naturais da fala. Espera-se que a atividade cerebral sincronizada seja diferente entre o grupo disléxico e o grupo controle. Especificamente, espera-se que indivíduos disléxicos apresentem sincronia diminuída no córtex temporoparietal esquerdo (Temple, 2002). Os dados de um único ensaio também poderiam mostrar uma conexão com os genes, como sugerido por Giraud e Ramus (2013), que levantaram a hipótese de que uma interrupção das oscilações corticais auditivas modifica o acesso às representações fonológicas.

A dislexia é conhecida por estar associada a vários genes candidatos (para uma revisão, ver Kere, 2014). Os genes candidatos estão associados às habilidades de linguagem e aos ERPs do cérebro. A pesquisa genética em cooperação com o laboratório do Prof. Juha Kere no centro de pesquisa Folkhälsan em Biomedicum, Helsinki ou Karolinska Institutet, Estocolmo, terá como objetivo provar a conexão entre os genes candidatos à dislexia e a atividade cerebral relacionada a eventos neurais para estímulos de pseudopalavras.

Estímulos e procedimentos

As respostas MMN e MMNm às mudanças sonoras na pseudopalavra /tata/ (vogal, duração da vogal e mudanças na frequência da sílaba) serão gravadas enquanto os participantes assistem a um filme ou veem estímulos simultâneos de pseudopalavra apresentados visualmente. Durante a condição auditiva, os sujeitos assistirão a um filme silenciado enquanto são apresentados estímulos "padrão" frequentes, ou seja, uma pseudopalavra (/tata/) e estímulos auditivos "desviantes" infrequentes (veja abaixo). A tarefa é assistir ao filme e ignorar os sons de fundo. A condição audiovisual inclui os mesmos estímulos de pseudopalavra, mas em vez de assistir a um filme, os sujeitos verão as letras escritas da pseudopalavra apresentada ou uma imagem embaralhada das letras da pseudopalavra. Distratores, como contagem de estímulos desviantes ou diferentes formas e cores do estímulo visual, serão dados como a principal tarefa dos participantes. Eles serão instruídos a ignorar os sons.

Os estímulos da pseudopalavra são os seguintes:

• padrão: /tata/
• desvio vocálico: /tato/
• frequência desviante - maior frequência na 2ª sílaba
• duração desviante: /tataa/ - 2ª sílaba duas vezes mais longa que no padrão

Os estímulos serão apresentados em um design combinado de vários recursos e excêntricos (Näätänen et al., 2004). Todos os tipos desviantes serão apresentados na mesma sequência com 1-4 padrões entre cada 2 desviantes sucessivos.

Além de registrar as respostas do MMNm, será gravado um registro contínuo e único da atividade cerebral para um estímulo do mundo real. Aproximadamente 8 minutos de fala natural (falante de finlandês) serão apresentados a ambos os grupos com a tarefa de apenas ouvir e manter os olhos abertos. Uma gravação de 8 min durante o repouso com os olhos abertos completará a adição.

Para examinar as diferenças nas habilidades cognitivas gerais e no perfil de desempenho entre os grupos, os participantes serão submetidos a testes comportamentais. As características da dislexia serão avaliadas com partes do teste de dislexia de Nevala (Nevala et al., 2006). O Quociente de Inteligência (QI) geral e de desempenho, bem como a memória fonológica e de trabalho serão testados usando a Escala Wechsler de Inteligência (WAIS-III; Wechsler, 1997a) e subtestes da Escala Wechsler de Memória (WMS-III; Wechsler, 1997b). A nomeação fonológica será avaliada com o teste de nomeação por estímulo alternativo rápido (RAS) para velocidade e precisão (Wolf, 1986). Estes ou testes neuropsicológicos correspondentes serão executados no máx. 2 horas em uma sessão de teste independente da sessão de MEG.

Além disso, amostras de saliva ou sangue (2x9 ml de sangue) serão coletadas por uma enfermeira treinada após a aprovação do sujeito. O DNA será extraído dessas amostras e armazenado no centro de pesquisa de Folkhälsan no laboratório de Juha Kere. A análise de DNA se concentra em quaisquer genes candidatos relacionados em suas diferentes variantes, usando técnicas de sequenciamento de DNA para determinar os genótipos (Taqman, Sequenom). Procuram-se possíveis ligações entre a atividade elétrica e magnética do cérebro e os genes candidatos à dislexia.