Funkce řeči a krátkodobé paměti u dyslexie: Kombinovaná studie MEG a EEG (SMeDy)

1. Pozadí

   Vývojová dyslexie je nejrozšířenější poruchou učení zhoršující čtenářskou dovednost i u jedinců s normální inteligencí a plnou dostupností vzdělání (Lyon et al., 2003). Je vysoce dědičná a bylo identifikováno několik kandidátních genů přispívajících k dyslexii (Scerri & Schulte-Körne, 2010). S dyslexií je spojena široká škála deficitů, ale podle nejrozšířenější teorie je její hlavní příčinou zhoršené fonologické zpracování (Ramus, 2001). MMN, jehož generátory se překrývají s oblastmi mozku, u nichž se uvádí, že mají anatomické abnormality u dyslexie, tuto představu podporuje. Snížené amplitudy MMN byly systematicky hlášeny u dyslektiků pro určité řečové a neřečové zvukové rysy (přehled Kujala & Näätänen, 2001). Tyto účinky byly dokonce zjištěny u dětí a kojenců s dědičným rizikem dyslexie (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Kromě toho nedávná studie v naší skupině ukázala, že dyslektické děti mají problémy s vytvářením paměťových stop pro slova (Kimppa et al., v prep.), zatímco oba sluchové ústrojí dospělých s normálním čtením (Shtyrov et al., 2010) a děti (Kimppa et al., v prep.) bylo ukázáno, že rychle tvoří reprezentace pro nová slova.

   Nedávno bylo navrženo, že fonologické deficity u dyslexie mohou nastat kvůli poruchám v různých krocích zpracování zvuku. Podle této teorie lze dyslektické jedince rozdělit do různých podskupin. Ramus a kolegové (2013) navrhli, že dyslektičtí jedinci vykazují zhoršení fonologických reprezentací nebo v pozdějších fázích zpracování jako poškození fonologických dovedností.

   Současný projekt bude využívat kombinované elektroencefalografické (EEG) a magnetoencefalografické (MEG) záznamy a neuropsychologické a percepční testování s cílem zjistit, jak zhoršená fonologická neurální reprezentace vs. fonologické dovednosti přispívají k dyslexii. Potenciály související s událostmi (ERP) a pole související s událostmi (ERF), definované jako časově zamčené změny vnějších podnětů v EEG a magnetoencefalogramu MEG, by mohly poskytnout objektivní index zpracování informací v lidském mozku. Metody EEG i MEG nabízejí vysoké časové rozlišení. Výhodou MEG je přesnější lokalizace aktivovaných nervových zdrojů díky menšímu efektu distorzí způsobených lebkou a tkání než v procesu lokalizace zdroje EEG. Doplní a přidá specifičtější informace k výzkumu dyslexie ERP vedle předchozích studií, které byly většinou prováděny s EEG. Pro shrnutí studií dyslexie provedených s MEG viz přehled od Salmelin (2007).

   Nervové reakce zaznamenané pomocí EEG a MEG byly široce používány jak ve službách základního výzkumu, tak klinicky orientovaného výzkumu. Během posledních let se při zkoumání sluchové percepce a jejích deficitů intenzivně využívá kortikální reakce zvaná negativita mismatch (MMN). MMN je komponenta ERP vyvolaná jakoukoli změnou v nějakém opakovaném aspektu sluchové stimulace, vrcholící 100-200 ms od začátku změny a detekovatelná jak elektricky (MMN), tak magneticky (MMNm). Bylo navrženo, že MMN poskytuje index sluchové senzorické ("echoické") paměti a automatické (nedobrovolné) detekce změn. Odráží také stopy paměti zvuků řeči a zvuku specifické pro mateřský jazyk (Näätänen et al., 1997). MMN je vyvolána i tehdy, když subjekt nechodí na sluchové podněty. Proto je v posledních letech populární při vyšetřování různých skupin pacientů (přehledy viz Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Kromě zpracování slabik nebo (pseudo)slov bude charakterizována neurální aktivita při porozumění složité reálné řeči pomocí záznamu MEG na jeden pokus. Metoda bezmodelové analýzy zkoumá mezisubjektové korelace (ISC) mezi jednotlivci s dyslexií a bez ní. Tento přístup poskytne přehled o charakteristikách zpracování sluchu v přirozenějších podmínkách. Metoda ISC se ukázala jako životaschopná při výzkumu v přírodních podmínkách, např. sledování filmů nebo poslech hudby, především pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI). Byl představen Hassonem a kolegy v roce 2004, kteří zjistili, že oblasti mozku se mezi subjekty během sledování filmů synchronizují. V MEG se tento přístup používá jen stěží (např. Lankinen a kol., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Potvrzuje a doplňuje však výsledky výzkumu fMRI. V jazykovém výzkumu byly časové korelace, které byly zkoumány metodou ISC, zaznamenány pouze v sítích klidových stavů u dětí s obtížemi ve čtení (Dimitriadis et al., 2013). Výsledky potvrzují zjištění ze studií fMRI. Metoda tedy nabízí nové, slibné pohledy na nervové základy dyslexie.

   Vývojová dyslexie je dědičná porucha polygenního původu. V posledních letech bylo detekováno několik kandidátních genů (Kere, 2014 pro přehled), spojených s funkcemi migrace neuronů a sluchového zpracování. Souvislost mezi sluchovými reakcemi mozku a genetickou příčinou poruchy však zatím nebyla potvrzena. K ověření různých existujících hypotéz je zapotřebí více výzkumu souvislostí mezi genetickými a nervovými markery dyslexie.

   Předchozí činnost

   Výzkum ve skupině experimentátorů ukázal, že na skupinové úrovni je u dyslexie narušena kortikální nízkoúrovňová diskriminace zvuků a zvuků řeči (Kujala, 2007 pro přehled). To se odrazilo ve snížených odpovědích MMN (např. Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) a ve zlepšení MMN v důsledku intervence dyslexie (Kujala et al., 2001; Lovio a kol., 2012). Tyto výsledky naznačují silnou souvislost mezi touto nervovou reakcí a dyslexií. Kromě toho výsledky výzkumníků naznačují slabé souvislosti mezi nervovými reprezentacemi zvuků řeči a psanými písmeny v mozcích dyslektiků (Mittag et al., 2013), což by mohlo odrážet deficity ve fonologických dovednostech u dyslexie. Kromě toho studie provedené v současné výzkumné skupině vedly k identifikaci kandidátních genů dyslexie (např. Hannula-Jouppi a kol., 2005; Schumacher a kol., 2006). V nedávném přehledu bylo v souhrnu genetických lokusů spojených s vývojovou dyslexií uvedeno devět genů a čtyři genové lokusy (Kere, 2014). Ukázalo se, že některé kandidátní geny jsou spojeny s axonálními spojeními a jiné s funkcemi migrace neuronů.

2. Cíle a metody

Tato studie se zaměřuje na stanovení neurokognitivních podkladů dyslexie a jejich spojení s geny. Cílové nervové procesy narušené u různých podskupin dyslektických jedinců zahrnují fonologické reprezentace vs. fonologické dovednosti. Fonologické reprezentace se odrážejí v nízké úrovni rozlišování zvuků řeči, zatímco fonologické dovednosti se mohou odrážet v audiovizuální integraci psaných a mluvených písmen. Pomocí neuropsychologických testů bude určeno, kteří účastníci mají primárně slabé řečové reprezentace nebo špatné fonologické dovednosti. Předpokládá se, že účastníci se slabými fonologickými reprezentacemi mají snížené odpovědi MMN/MMNm. Nicméně od účastníků, kteří nemají tyto problémy, ale místo toho mají slabé fonologické dovednosti, se očekává, že budou mít normální reakce jako MMN/MMNm, ale nedostatečné reakce odrážející audiovizuální integraci, jako je žádný rozdíl v účincích tištěného textu oproti nesmyslnému vizuálnímu materiálu na raném sluchové rozlišování řeči. Předpokládá se, že tyto dva typy dyslektických skupin mají změny v částečně odlišných genech kandidátů na dyslexii.

Sluchové zpracování v mozku za složitějších podmínek reálného světa bude zkoumáno pomocí jednozkušebního MEG během prezentace zvuků přirozené řeči. Očekává se, že synchronizovaná mozková aktivita se u dyslektické a kontrolní skupiny liší. Konkrétně se očekává, že dyslektické subjekty vykazují sníženou synchronii v levém temporoparietálním kortexu (Temple, 2002). Data z jednoho pokusu by dále mohla prokázat spojení s geny, jak navrhli Giraud a Ramus (2013), kteří předpokládali, že narušení sluchových kortikálních oscilací modifikuje přístup k fonologickým reprezentacím.

Je známo, že dyslexie je spojena s několika kandidátními geny (přehled viz Kere, 2014). Kandidátské geny jsou spojeny s jazykovými dovednostmi a s mozkovými ERP. Genový výzkum ve spolupráci s laboratoří prof. Juhy Kere ve výzkumném centru Folkhälsan v Biomedicum v Helsinkách nebo Karolinska Institutet ve Stockholmu se zaměří na prokázání spojení mezi kandidátními geny dyslexie a aktivitou mozku související s neurálními událostmi na pseudoslovní podněty.

Podněty a postup

Reakce MMN a MMNm na změny zvuku v pseudoslovu /tata/ (samohláska, trvání samohlásky a změny frekvence slabik) budou zaznamenány, zatímco účastníci sledují film nebo vidí souběžně vizuálně prezentované podněty pseudoslov. Během sluchového stavu budou subjekty sledovat umlčený film, přičemž jsou jim prezentovány časté „standardní“ podněty, jmenovitě pseudoslovo (/tata/) a méně časté „deviantní“ (viz níže) sluchové podněty. Úkolem je zúčastnit se filmu a ignorovat zvuky na pozadí. Audiovizuální podmínka zahrnuje stejné pseudoslovní podněty, ale místo sledování filmu uvidí subjekty psaná písmena prezentovaného pseudoslova nebo zakódovaný obrázek písmen pseudoslov. Jako hlavní úkol dostanou účastníci distraktory, jako je počítání deviantních podnětů nebo různé tvary a barvy zrakového podnětu. Dostanou pokyn, aby zvuky ignorovali.

Pseudoslovné podněty jsou následující:

• standard: /tata/
• samohláska deviant: /tato/
• frekvenční deviant - vyšší frekvence ve 2. slabice
• trvání deviant: /tataa/ - 2. slabika dvakrát delší než ve standardu

Podněty budou prezentovány v kombinovaném designu s více funkcemi a zvláštním designem (Näätänen et al., 2004). Všechny deviantní typy budou prezentovány ve stejném pořadí s 1-4 standardy mezi každými následnými 2 devianty.

Kromě zaznamenávání odpovědí MMNm bude zaznamenáván jednorázový nepřetržitý záznam mozkové aktivity pro podnět z reálného světa. Oběma skupinám bude předloženo přibližně 8 minut přirozené řeči (finsky mluvčí) s úkolem pouhého naslouchání a udržení očí. Záznam 8 minut v klidu s otevřenýma očima dokončí přidání.

Aby bylo možné prověřit rozdíly v obecných kognitivních schopnostech a výkonnostním profilu mezi skupinami, podstoupí účastníci behaviorální testy. Charakteristiky dyslexie budou hodnoceny pomocí částí testu dyslexie Nevala (Nevala et al., 2006). Obecný a výkonový inteligenční kvocient (IQ), stejně jako fonologická a pracovní paměť budou testovány pomocí Wechslerovy inteligenční škály (WAIS-III; Wechsler, 1997a) a dílčích testů Wechslerovy škály paměti (WMS-III; Wechsler, 1997b). Fonologické pojmenování bude hodnoceno pomocí testu rychlého alternativního pojmenování stimulů (RAS) na rychlost a přesnost (Wolf, 1986). Tyto nebo odpovídající neuropsychologické testy budou provedeny max. 2 hodiny v nezávislém zkušebním sezení od relace MEG.

Kromě toho budou vzorky slin nebo krve (2x9 ml krve) odebrány vyškolenou sestrou po schválení subjektu. Z těchto vzorků bude extrahována DNA a uložena ve výzkumném středisku Folkhälsan v laboratoři Juha Kere. Analýza DNA se zaměřuje na jakékoli příbuzné kandidátní geny v jejich různých variantách pomocí technik sekvenování DNA k určení genotypů (Taqman, Sequenom). Hledají se možné souvislosti mezi elektrickou a magnetickou aktivitou mozku a kandidátskými geny pro dyslexii.