Beszéd- és rövid távú memóriafunkciók diszlexiában: kombinált MEG- és EEG-vizsgálat (SMeDy)

1. Háttér

   A fejlődési diszlexia a legelterjedtebb tanulási zavar, amely rontja az olvasási készséget még a normális intelligenciával és az oktatás teljes elérhetőségével rendelkező egyéneknél is (Lyon et al., 2003). Erősen örökölhető, és számos olyan jelölt gént azonosítottak, amelyek hozzájárulnak a diszlexiához (Scerri és Schulte-Körne, 2010). A diszlexiával számos hiányosság társult, de a legelterjedtebb elmélet szerint ennek fő oka a fonológiai feldolgozás károsodása (Ramus, 2001). Az MMN, amelynek generátorai átfedésben vannak azokkal az agyterületekkel, amelyekről számoltak be, hogy diszlexiában anatómiai rendellenességeket mutatnak, alátámasztotta ezt az elképzelést. A diszlexiás betegeknél szisztematikusan csökkent MMN amplitúdókról számoltak be bizonyos beszédjellemzők és nem beszédhang jellemzők tekintetében (az áttekintéshez Kujala & Näätänen, 2001). Ezeket a hatásokat még olyan gyermekeknél és csecsemőknél is észlelték, akiknél öröklött a diszlexia kockázata (Leppänen et al., 2002; Lovio és mtsai, 2010). Ezen túlmenően egy csoportunkban végzett közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a diszlexiás gyerekeknek problémái vannak a szavak emléknyomainak kialakításában (Kimppa et al., in prep.), míg a normál olvasású felnőttek hallórendszere (Shtyrov et al., 2010) és a gyerekek (Kimppa et al., az előkészítésben) gyorsan alkotnak reprezentációkat az újszerű szavakhoz.

   Nemrégiben felmerült, hogy a diszlexia fonológiai hiányosságai a hangfeldolgozás különböző lépéseinek károsodása miatt fordulhatnak elő. Ezen elmélet szerint a diszlexiás egyének különböző alcsoportokra oszthatók. Ramus és munkatársai (2013) azt javasolták, hogy a diszlexiás egyének fonológiai reprezentációiban vagy a feldolgozás későbbi szakaszaiban károsodást mutatnak a fonológiai készségek károsodásaként.

   A jelenlegi projekt kombinált elektroenkefalográfiás (EEG) és magnetoencephalográfiás (MEG) felvételeket, valamint neuropszichológiai és perceptuális teszteket fog használni annak meghatározására, hogy a fonológiai neurális reprezentációk és a fonológiai készségek mennyiben járulnak hozzá a diszlexiához. Az EEG-ben és a magnetoencephalogram MEG-ben a külső ingerek időben zárolt változásaiként meghatározva az eseményfüggő potenciálok (ERP) és az eseményhez kapcsolódó mezők (ERF-ek) objektív indexet jelenthetnek az emberi agy információfeldolgozásában. Mind az EEG, mind a MEG módszerek nagy időbeli felbontást kínálnak. A MEG előnyeit az aktivált idegi források pontosabb lokalizációja kínálja a koponya és szövet okozta torzulások hatásának csökkenése miatt, mint az EEG forrás lokalizáció folyamatában. Kiegészíti és specifikusabb információkkal egészíti ki a diszlexia ERP-kutatását a korábbi, többnyire EEG-vel végzett vizsgálatokon felül. A MEG-gel végzett diszlexiás vizsgálatok összefoglalását lásd Salmelin (2007) áttekintésében.

   Az EEG-vel és MEG-gel rögzített neurális válaszokat széles körben alkalmazzák mind az alapkutatás, mind a klinikai célú kutatás szolgálatában. Az elmúlt években a kérgi válasz, az úgynevezett mismatch negativitás (MMN) intenzíven használatos volt a hallási észlelés és annak hiányosságainak vizsgálatában. Az MMN egy ERP-komponens, amelyet a hallási stimuláció ismétlődő aspektusainak bármilyen változása vált ki, és a változás kezdetétől számított 100-200 ms-nál éri el a csúcsot, és elektromosan (MMN) és mágnesesen (MMNm) is kimutatható. Azt javasolták, hogy az MMN a hallási szenzoros ("visszhangos") memória és az automatikus (akaratlan) változás-észlelés indexét adja. Az anyanyelv-specifikus beszéd-hang memórianyomokat is tükrözi (Näätänen et al., 1997). Az MMN akkor is kiváltható, ha az alany nem vesz részt a hallási ingereken. Ezért az elmúlt években népszerűvé vált különféle betegcsoportok vizsgálatában (lásd: Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   A szótagok vagy (pszeudo-)szavak feldolgozása mellett az összetett valós beszéd megértése során az egypróbás MEG rögzítésével fellépő idegi aktivitás jellemzi. Egy modell nélküli elemzési módszer a diszlexiás és nem diszlexiás egyének közötti inter-subjektív korrelációkat (ISC) vizsgálja. Ez a megközelítés betekintést nyújt a hallásfeldolgozás jellemzőibe természetesebb körülmények között. Az ISC módszere természetes körülmények között végzett kutatásokban életképesnek bizonyult, pl. filmnézés vagy zenehallgatás, főleg funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) segítségével. Hasson és munkatársai 2004-ben vezették be, és megállapították, hogy az agyi régiók szinkronizálódnak az alanyok között filmnézés közben. A MEG-ben ezt a megközelítést csak ritkán alkalmazták (pl. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Azonban megerősíti és kiegészíti az fMRI-kutatás eredményeit. A nyelvkutatásban az ISC-módszerrel vizsgált időbeli összefüggések csak nyugalmi állapothálózatokban számoltak be olvasási nehézségekkel küzdő gyermekeknél (Dimitriadis et al., 2013). Az eredmények megerősítik az fMRI vizsgálatok eredményeit. Így a módszer új, ígéretes betekintést nyújt a diszlexia neurális hátterébe.

   A fejlődési diszlexia poligén eredetű, öröklődő rendellenesség. Az elmúlt években több jelölt gént is kimutattak (Kere, 2014 áttekintésként), amelyek a neuronális migráció és a hallásfeldolgozás funkcióihoz kapcsolódnak. Az agy hallási reakciói és a rendellenesség genetikai oka közötti összefüggést azonban még nem erősítették meg. További kutatásokra van szükség a diszlexia genetikai és neurális markerei közötti összefüggésekkel kapcsolatban, hogy igazolni lehessen a különböző létező hipotéziseket.

   Korábbi tevékenység

   A kísérleti csoportban végzett kutatások kimutatták, hogy csoportszinten a hangok és a beszédhangok kérgi alacsony szintű megkülönböztetése károsodott diszlexiában (Kujala, 2007 áttekintésre). Ez tükröződött az MMN-válaszok csökkenésében (pl. Kujala és mtsai, 2006; Schulte-Körne és mtsai, 1998; Neuhoff és mtsai, 2012), valamint az MMN-ek fokozódásában a diszlexia-beavatkozás eredményeként (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Ezek az eredmények erős kapcsolatot sugallnak ezen idegi válasz és a diszlexia között. Ezenkívül a kutatók eredményei gyenge összefüggésekre utalnak a beszédhangok és az írott betűk neurális reprezentációi között a diszlexiások agyában (Mittag et al., 2013), ami a diszlexiás fonológiai készségek hiányosságait tükrözheti. Ezenkívül a jelenlegi kutatócsoportban végzett tanulmányok a diszlexia jelölt génjeinek azonosításához vezettek (pl. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). Egy nemrégiben készült áttekintésben kilenc gént és négy génlókuszt soroltak fel a fejlődési diszlexiával kapcsolatos genetikai lókuszok összefoglalójában (Kere, 2014). Egyes jelölt génekről kimutatták, hogy axonális kapcsolatokkal, mások pedig neuronális migrációs funkciókkal kapcsolódnak.

2. Célok és módszerek

A tanulmány célja a diszlexia neurokognitív hátterének és a génekkel való kapcsolatának meghatározása. A diszlexiás egyének különböző alcsoportjaiban károsodott cél idegi folyamatok fonológiai reprezentációkat foglalnak magukban a fonológiai készségekkel szemben. A fonológiai reprezentációk a beszédhangok alacsony szintű megkülönböztetésében tükröződnek, míg a fonológiai készségek az írott és beszélt betűk audiovizuális integrációjában tükröződnek. A neuropszichológiai tesztekkel megállapítható, hogy mely résztvevők rendelkeznek elsősorban gyenge beszédreprezentációval vagy gyenge fonológiai készségekkel. Feltételezhető, hogy a gyenge fonológiai reprezentációval rendelkező résztvevők csökkentik az MMN/MMNm válaszokat. Azoktól a résztvevőktől azonban, akik nem rendelkeznek ezekkel a problémákkal, de ehelyett gyenge fonológiai készségekkel rendelkeznek, várhatóan normális MMN/MMNm válaszokkal rendelkeznek, de az audiovizuális integrációt tükröző hiányos válaszokkal, például nincs különbség a nyomtatott szöveg és az értelmetlen vizuális anyag hatásaiban a korai szakaszban. hallási beszéd diszkrimináció. Feltételezik, hogy a diszlexiás csoportok e két típusa részben eltérő diszlexiajelölt géneket tartalmaz.

Az agyban végbemenő, összetettebb, valós körülmények között zajló hallásfeldolgozást a természetes beszédhangok bemutatása során egyszeri MEG segítségével vizsgálják. Várható, hogy a szinkronizált agyi aktivitás különbözik a diszlexiás és a kontrollcsoport között. Pontosabban, várható, hogy a diszlexiás alanyok csökkent szinkronitást mutatnak a bal temporoparietális kéregben (Temple, 2002). Az egyetlen kísérletből származó adatok ezen túlmenően a génekkel való összefüggést mutathatják, amint azt Giraud és Ramus (2013) feltételezi, akik azt feltételezték, hogy a hallókérgi oszcillációk megzavarása módosítja a fonológiai reprezentációkhoz való hozzáférést.

Ismeretes, hogy a diszlexia több jelölt génhez kapcsolódik (lásd Kere, 2014). A jelölt gének a nyelvtudáshoz és az agy ERP-jéhez kapcsolódnak. A génkutatás Prof. Juha Kere laboratóriumával együttműködve a helsinki Biomedicumban található Folkhälsan kutatóközpontban vagy a stockholmi Karolinska Institutetban a diszlexia-jelölt gének és az agy neurális eseményekkel kapcsolatos tevékenysége és pszeudoszavas ingerek közötti kapcsolat bizonyítását tűzi ki célul.

Ösztönzők és eljárás

Az MMN és MMNm válaszok a /tata/ pszeudoszó hangváltozásaira (magánhangzók, magánhangzók időtartama és szótaggyakoriságának változásai) rögzítésre kerülnek, miközben a résztvevők egy filmet néznek, vagy egyidejűleg vizuálisan bemutatott pszeudoszó-ingereket látnak. A hallási állapot alatt az alanyok elnémított filmet néznek, miközben gyakori "standard" ingerek, nevezetesen álszó (/tata/) és ritka "deviáns" (lásd alább) hallási ingerek jelennek meg. A feladat a filmben való részvétel és a háttérhangok figyelmen kívül hagyása. Az audiovizuális feltétel ugyanazokat az álszó-ingereket tartalmazza, de az alanyok filmnézés helyett a bemutatott pszeudoszó írott betűit vagy a pszeudoszó betűinek kódolt képét látják. A zavaró tényezők, mint például a deviáns ingerek számolása vagy a vizuális ingerek különböző formái és színei kapják a fő feladatot a résztvevők számára. Utasítást kapnak, hogy figyelmen kívül hagyják a hangokat.

A pszeudoszó-ingerek a következők:

• szabvány: /tata/
• magánhangzó deviáns: /tato/
• frekvencia deviáns - magasabb frekvencia a 2. szótagban
• időtartam deviáns: /tataa/ - 2. szótag kétszer olyan hosszú, mint a standardban

Az ingerek kombinált többfunkciós és páratlan golyós kialakításban kerülnek bemutatásra (Näätänen et al., 2004). Minden deviáns típus ugyanabban a sorrendben kerül bemutatásra, 1-4 standarddal minden egymást követő 2 deviáns között.

Az MMNm-reakciók rögzítése mellett az agyi aktivitás egypróbás, folyamatos rögzítését is rögzítik egy valós ingerhez. Körülbelül 8 percnyi természetes beszéd (finnül beszélő) kerül bemutatásra mindkét csoportnak azzal a feladattal, hogy csak hallgass és tartsd nyitva a szemed. Nyitott szemmel, pihenés közben 8 perces felvétel fejezi be a hozzáadást.

Az általános kognitív képességek és a csoportok teljesítményprofilja közötti különbségek vizsgálata érdekében a résztvevők viselkedési teszteken mennek keresztül. A diszlexia jellemzőit a nevalai diszlexia teszt egyes részeivel értékeljük (Nevala et al., 2006). Az általános és teljesítmény intelligenciahányadost (IQ), valamint a fonológiai és a munkamemóriát a Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) és a Wechsler Memory Scale résztesztjei (WMS-III; Wechsler, 1997b) segítségével tesztelik. A fonológiai elnevezést a gyors alternatív ingerelnevezési (RAS) teszttel értékelik a sebesség és a pontosság érdekében (Wolf, 1986). Ezeket vagy a megfelelő neuropszichológiai teszteket max. 2 óra a MEG szekciótól független tesztmenetben.

Ezenkívül a nyál- vagy vérmintákat (2x9 ml vér) egy képzett nővér gyűjti az alany jóváhagyása után. Ezekből a mintákból kivonják a DNS-t, és a Folkhälsan kutatóközpontban, Juha Kere laboratóriumában tárolják. A DNS-elemzés a rokon jelölt génekre összpontosít a különböző változataikban, DNS-szekvenálási technikák segítségével a genotípusok meghatározására (Taqman, Sequenom). Az agy elektromos és mágneses aktivitása és a diszlexia jelölt génjei közötti lehetséges kapcsolatokat keresik.