Funkcje mowy i pamięci krótkotrwałej w dysleksji: połączone badanie MEG i EEG (SMeDy)

1. Tło

   Dysleksja rozwojowa jest najczęściej występującym zaburzeniem uczenia się upośledzającym umiejętność czytania nawet u osób o normalnej inteligencji i pełnej dostępności do edukacji (Lyon i in., 2003). Jest wysoce dziedziczna i zidentyfikowano kilka potencjalnych genów przyczyniających się do dysleksji (Scerri i Schulte-Körne, 2010). Z dysleksją kojarzono szeroki zakres deficytów, ale według najbardziej rozpowszechnionej teorii jej główną przyczyną jest upośledzenie przetwarzania fonologicznego (Ramus, 2001). MMN, którego generatory pokrywają się z obszarami mózgu, o których donoszono, że mają anatomiczne nieprawidłowości w dysleksji, poparł ten pogląd. Zmniejszone amplitudy MMN były systematycznie zgłaszane u osób z dysleksją dla niektórych cech dźwiękowych związanych z mową i poza mową (przegląd Kujala i Näätänen, 2001). Efekty te stwierdzono nawet u dzieci i niemowląt z wrodzonym ryzykiem dysleksji (Leppänen i in., 2002; Lovio i in., 2010). Co więcej, niedawne badanie przeprowadzone w naszej grupie wykazało, że dzieci z dysleksją mają problemy z tworzeniem śladów pamięciowych dla słów (Kimppa i in., w prep.), podczas gdy zarówno system słuchowy normalnie czytających dorosłych (Shtyrov i in., 2010) wykazano, że dzieci (Kimppa i in., w prep.) szybko tworzą reprezentacje nowych słów.

   Niedawno zasugerowano, że deficyty fonologiczne w dysleksji mogą wystąpić z powodu upośledzeń na różnych etapach przetwarzania dźwięku. Zgodnie z tą teorią osoby z dysleksją można podzielić na różne podgrupy. Ramus i współpracownicy (2013) zasugerowali, że osoby z dysleksją wykazują upośledzenie reprezentacji fonologicznych lub na późniejszych etapach przetwarzania jako upośledzenie umiejętności fonologicznych.

   Bieżący projekt wykorzysta połączone zapisy elektroencefalograficzne (EEG) i magnetoencefalograficzne (MEG) oraz testy neuropsychologiczne i percepcyjne w celu określenia, w jaki sposób upośledzone fonologiczne reprezentacje neuronowe w porównaniu z umiejętnościami fonologicznymi przyczyniają się do dysleksji. Zdefiniowane jako zablokowane w czasie zmiany bodźców zewnętrznych w EEG i magnetoencefalogramie MEG, potencjały związane ze zdarzeniami (ERP) i pola związane ze zdarzeniami (ERF), odpowiednio, mogą zapewnić obiektywny wskaźnik przetwarzania informacji w ludzkim mózgu. Obie metody EEG i MEG oferują wysoką rozdzielczość czasową. Zaletą MEG jest dokładniejsza lokalizacja aktywowanych źródeł nerwowych ze względu na mniejszy efekt zniekształceń powodowanych przez czaszkę i tkanki niż w procesie lokalizacji źródła EEG. Uzupełni i doda bardziej szczegółowe informacje do badań ERP nad dysleksją, oprócz poprzednich badań, które były w większości przeprowadzane za pomocą EEG. Podsumowanie badań nad dysleksją przeprowadzonych z użyciem MEG można znaleźć w przeglądzie Salmelina (2007).

   Reakcje neuronalne rejestrowane za pomocą EEG i MEG znalazły szerokie zastosowanie zarówno w badaniach podstawowych, jak i badaniach o charakterze klinicznym. W ostatnich latach odpowiedź korowa zwana niedopasowaniem negatywnym (MMN) była intensywnie wykorzystywana w badaniu percepcji słuchowej i jej deficytów. MMN jest komponentem ERP wywoływanym przez jakąkolwiek zmianę w pewnym powtarzalnym aspekcie stymulacji słuchowej, osiągającą szczyt w 100-200 ms od początku zmiany i wykrywalną zarówno elektrycznie (MMN), jak i magnetycznie (MMNm). Zasugerowano, że MMN zapewnia indeks słuchowej pamięci sensorycznej („echoicznej”) i automatycznego (mimowolnego) wykrywania zmian. Odzwierciedla również specyficzne dla języka ojczystego ślady pamięciowe dotyczące mowy i dźwięku (Näätänen i in., 1997). MMN jest wywoływany nawet wtedy, gdy podmiot nie uczestniczy w bodźcach słuchowych. Dlatego w ostatnich latach była popularna w badaniach różnych grup pacjentów (przeglądy, patrz Näätänen i in., 2007; Kujala i in., 2007).

   Oprócz przetwarzania sylab lub (pseudo-)słów, scharakteryzowana zostanie aktywność neuronów podczas rozumienia złożonej mowy z życia codziennego poprzez rejestrację pojedynczej próby MEG. Bezmodelowa metoda analizy bada korelacje międzyosobnicze (ISC) między osobami z dysleksją i bez niej. Takie podejście zapewni wgląd w charakterystykę przetwarzania słuchowego w bardziej naturalnych warunkach. Metoda ISC sprawdziła się w badaniach w warunkach naturalnych, m.in. oglądanie filmów lub słuchanie muzyki, głównie przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI). Został wprowadzony przez Hassona i współpracowników w 2004 roku, którzy odkryli, że obszary mózgu synchronizują się między badanymi podczas oglądania filmów. W MEG to podejście było rzadko stosowane (np. Lankinen i in., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Jednak potwierdza i uzupełnia wyniki badań fMRI. W badaniach językowych korelacje czasowe, które badano metodą ISC, zgłaszano jedynie w sieciach stanu spoczynku u dzieci z trudnościami w czytaniu (Dimitriadis i in., 2013). Wyniki potwierdzają ustalenia z badań fMRI. W ten sposób metoda oferuje nowy, obiecujący wgląd w neuronalne podstawy dysleksji.

   Dysleksja rozwojowa jest zaburzeniem dziedzicznym o wielogenowym pochodzeniu. W ostatnich latach wykryto kilka genów kandydujących (Kere, 2014 do przeglądu), związanych z funkcjami migracji neuronów i przetwarzania słuchowego. Jednak związek między reakcjami słuchowymi mózgu a genetyczną przyczyną zaburzenia nie został jeszcze potwierdzony. Potrzebne są dalsze badania nad powiązaniami między genetycznymi i neuronalnymi markerami dysleksji, aby zweryfikować różne istniejące hipotezy.

   Poprzednia aktywność

   Badania przeprowadzone w grupie eksperymentatorów wykazały, że na poziomie grupy korowe rozróżnianie dźwięków i dźwięków mowy na niskim poziomie jest upośledzone w przypadku dysleksji (Kujala, 2007 do recenzji). Znalazło to odzwierciedlenie w zmniejszonych odpowiedziach MMN (np. Kujala i in., 2006; Schulte-Körne i in., 1998; Neuhoff i in., 2012) oraz we wzmocnieniu MMN w wyniku interwencji dysleksji (Kujala i in., 2001; Lovio i in., 2012). Wyniki te sugerują silny związek między tą odpowiedzią neuronalną a dysleksją. Co więcej, wyniki badaczy sugerują słabe powiązania między neuronowymi reprezentacjami dźwięków mowy a literami pisanymi w mózgach dyslektyków (Mittag i in., 2013), co może odzwierciedlać deficyty umiejętności fonologicznych w dysleksji. Ponadto badania prowadzone w obecnej grupie badawczej doprowadziły do ​​identyfikacji genów kandydujących na dysleksję (m.in. Hannula-Jouppi i in., 2005; Schumacher i in., 2006). W niedawnym przeglądzie wymieniono dziewięć genów i cztery loci genów w podsumowaniu loci genetycznych związanych z dysleksją rozwojową (Kere, 2014). Wykazano, że niektóre geny kandydujące są powiązane z połączeniami aksonalnymi, a inne z funkcjami migracji neuronów.

2. Cele i metody

Niniejsze badanie ma na celu określenie neurokognitywnych podstaw dysleksji i ich związku z genami. Docelowe procesy nerwowe upośledzone w różnych podgrupach osób z dysleksją obejmują reprezentacje fonologiczne a umiejętności fonologiczne. Reprezentacje fonologiczne znajdują odzwierciedlenie w rozróżnianiu dźwięków mowy na niskim poziomie, podczas gdy umiejętności fonologiczne można odzwierciedlić w audiowizualnej integracji liter pisanych i mówionych. Za pomocą testów neuropsychologicznych zostanie ustalone, którzy uczestnicy mają przede wszystkim słabe reprezentacje mowy lub słabe umiejętności fonologiczne. Postawiono hipotezę, że uczestnicy ze słabymi reprezentacjami fonologicznymi zmniejszyli odpowiedzi MMN / MMNm. Jednak od uczestników, którzy nie mają tych problemów, ale zamiast tego mają słabe umiejętności fonologiczne, oczekuje się, że będą mieli normalne odpowiedzi MMN/MMNm, ale niewystarczające odpowiedzi odzwierciedlające integrację audiowizualną, takie jak brak różnicy w efektach drukowanego tekstu w porównaniu z nonsensownymi materiałami wizualnymi na wczesnych słuchowa dyskryminacja mowy. Przypuszcza się, że te dwa typy grup z dysleksją mają zmiany w częściowo różnych genach kandydujących na dysleksję.

Przetwarzanie słuchowe w mózgu w bardziej złożonych, rzeczywistych warunkach będzie badane za pomocą pojedynczej próby MEG podczas prezentacji naturalnych dźwięków mowy. Oczekuje się, że zsynchronizowana aktywność mózgu różni się między grupą z dysleksją a grupą kontrolną. W szczególności oczekuje się, że osoby z dysleksją wykazują zmniejszoną synchronizację w lewej korze skroniowo-ciemieniowej (Temple, 2002). Dane z pojedynczej próby mogą ponadto wykazać związek z genami, jak sugerowali Giraud i Ramus (2013), którzy postawili hipotezę, że zakłócenie oscylacji kory słuchowej modyfikuje dostęp do reprezentacji fonologicznych.

Wiadomo, że dysleksja jest związana z kilkoma genami kandydującymi (przegląd, patrz Kere, 2014). Geny kandydujące są związane z umiejętnościami językowymi i ERP mózgu. Badania genów we współpracy z laboratorium prof. Juha Kere w ośrodku badawczym Folkhälsan w Biomedicum w Helsinkach lub Karolinska Institutet w Sztokholmie będą miały na celu udowodnienie związku między genami kandydującymi na dysleksję a aktywnością mózgu związaną ze zdarzeniami neuronalnymi na bodźce pseudosłowa.

Bodźce i procedura

Reakcje MMN i MMNm na zmiany dźwięku w pseudosłowie /tata/ (samogłoska, czas trwania samogłoski i zmiany częstotliwości sylaby) zostaną zarejestrowane, gdy uczestnicy będą oglądać film lub zobaczą równoczesne prezentowane wizualnie bodźce pseudosłowa. W stanie słuchowym badani będą oglądać wyciszony film, podczas gdy będą im prezentowane częste „standardowe” bodźce, mianowicie pseudosłowo (/tata/) i rzadkie „dewiacyjne” (patrz poniżej) bodźce słuchowe. Zadanie polega na obejrzeniu filmu i zignorowaniu dźwięków w tle. Warunek audiowizualny obejmuje te same bodźce pseudosłowo, ale zamiast oglądania filmu badani zobaczą pisane litery prezentowanego pseudosłowa lub zaszyfrowany obraz liter pseudosłowa. Głównym zadaniem uczestników będą dystraktory, takie jak liczenie dewiacyjnych bodźców czy różne kształty i kolory bodźca wzrokowego. Zostaną poinstruowani, aby ignorować dźwięki.

Bodźce pseudosłowa są następujące:

• standardowe: /tata/
• dewiacja samogłoskowa: /tato/
• dewiant częstotliwości - wyższa częstotliwość w 2. sylabie
• odchylenie czasu trwania: /tataa/ - 2. sylaba dwukrotnie dłuższa niż w normie

Bodźce będą prezentowane w połączonym wielofunkcjonalnym i dziwacznym projekcie (Näätänen i in., 2004). Wszystkie typy dewiacyjne zostaną przedstawione w tej samej kolejności z 1-4 standardami pomiędzy każdymi dwoma kolejnymi dewiantami.

Oprócz rejestrowania odpowiedzi MMNm, rejestrowany będzie pojedyncza próba, ciągła rejestracja aktywności mózgu dla rzeczywistego bodźca. Około 8 minut naturalnej mowy (fiński) zostanie zaprezentowane obu grupom, których zadaniem będzie słuchanie i utrzymywanie otwartych oczu. Nagranie 8 min podczas odpoczynku z otwartymi oczami uzupełni dodawanie.

W celu zbadania różnic w ogólnych zdolnościach poznawczych i profilu wydajności pomiędzy grupami, uczestnicy zostaną poddani testom behawioralnym. Charakterystyka dysleksji zostanie oceniona za pomocą części testu dysleksji Nevala (Nevala i in., 2006). Iloraz inteligencji ogólnej i wydajnościowej (IQ) oraz pamięć fonologiczna i robocza będą badane za pomocą Skali Inteligencji Wechslera (WAIS-III; Wechsler, 1997a) oraz podtestów Skali Pamięci Wechslera (WMS-III; Wechsler, 1997b). Nazewnictwo fonologiczne zostanie ocenione za pomocą testu szybkiego nazywania alternatywnych bodźców (RAS) pod kątem szybkości i dokładności (Wolf, 1986). Te lub odpowiadające im testy neuropsychologiczne zostaną wykonane w max. 2 godziny w niezależnej sesji testowej od sesji MEG.

Dodatkowo próbki śliny lub krwi (2x9 ml krwi) zostaną pobrane przez przeszkoloną pielęgniarkę po wyrażeniu zgody przez badanego. DNA zostanie wyekstrahowane z tych próbek i przechowywane w centrum badawczym Folkhälsan w laboratorium Juha Kere. Analiza DNA koncentruje się na wszelkich pokrewnych genach kandydujących w ich różnych wariantach przy użyciu technik sekwencjonowania DNA w celu określenia genotypów (Taqman, Sequenom). Poszukiwane są możliwe powiązania między elektryczną i magnetyczną aktywnością mózgu a genami kandydującymi na dysleksję.