Discorso e funzioni di memoria a breve termine nella dislessia: uno studio combinato MEG ed EEG (SMeDy)

1. Sfondo

   La dislessia evolutiva è il disturbo dell'apprendimento più diffuso che compromette la capacità di lettura anche in individui con intelligenza normale e piena disponibilità di istruzione (Lyon et al., 2003). È altamente ereditabile e sono stati identificati diversi geni candidati che contribuiscono alla dislessia (Scerri & Schulte-Körne, 2010). Un'ampia gamma di deficit è stata associata alla dislessia, ma secondo la teoria prevalente la sua causa principale è l'alterazione dell'elaborazione fonologica (Ramus, 2001). Il MMN, i cui generatori si sovrappongono alle aree cerebrali segnalate per avere anomalie anatomiche nella dislessia, ha supportato questa nozione. Nei dislessici sono state sistematicamente riportate ampiezze MMN ridotte per alcune caratteristiche del suono vocale e non vocale (per una rassegna Kujala & Näätänen, 2001). Questi effetti sono stati riscontrati anche in bambini e neonati con un rischio ereditario di dislessia (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Inoltre, un recente studio nel nostro gruppo ha dimostrato che i bambini dislessici hanno problemi nel formare tracce di memoria per le parole (Kimppa et al., in prep.), mentre sia il sistema uditivo degli adulti con lettura normale (Shtyrov et al., 2010) e bambini (Kimppa et al., in prep.) hanno dimostrato di formare rapidamente rappresentazioni per nuove parole.

   È stato recentemente suggerito che i deficit fonologici nella dislessia possono verificarsi a causa di menomazioni nelle diverse fasi dell'elaborazione del suono. Secondo questa teoria, gli individui dislessici possono essere suddivisi in diversi sottogruppi. Ramus e colleghi (2013) hanno suggerito che gli individui dislessici mostrano una compromissione delle rappresentazioni fonologiche o nelle successive fasi di elaborazione come compromissione delle abilità fonologiche.

   L'attuale progetto utilizzerà registrazioni elettroencefalografiche (EEG) e magnetoencefalografiche (MEG) combinate e test neuropsicologici e percettivi al fine di determinare in che modo le rappresentazioni neurali fonologiche compromesse rispetto alle abilità fonologiche contribuiscono alla dislessia. Definiti come cambiamenti bloccati nel tempo a stimoli esterni nell'EEG e nel magnetoencefalogramma MEG, i potenziali correlati agli eventi (ERP) e i campi correlati agli eventi (ERF), rispettivamente, potrebbero fornire un indice oggettivo dell'elaborazione delle informazioni nel cervello umano. Entrambi i metodi EEG e MEG offrono un'elevata risoluzione temporale. Il vantaggio del MEG è offerto da una localizzazione più esatta delle sorgenti neurali attivate a causa di un effetto ridotto delle distorsioni causate dal cranio e dal tessuto rispetto al processo di localizzazione della sorgente EEG. Integrerà e aggiungerà informazioni più specifiche alla ricerca ERP sulla dislessia in aggiunta agli studi precedenti condotti principalmente con l'EEG. Per una sintesi degli studi sulla dislessia condotti con MEG, vedere la revisione di Salmelin (2007).

   Le risposte neurali registrate con EEG e MEG sono state ampiamente utilizzate sia al servizio della ricerca di base che della ricerca clinicamente orientata. Negli ultimi anni, una risposta corticale chiamata mismatch negativity (MMN) è stata utilizzata intensamente per indagare sulla percezione uditiva e sui suoi deficit. MMN è un componente ERP suscitato da qualsiasi cambiamento in qualche aspetto ripetitivo della stimolazione uditiva, con un picco a 100-200 ms dall'inizio del cambiamento e rilevabile sia elettricamente (MMN) che magneticamente (MMNm). È stato suggerito che la MMN fornisca un indice della memoria uditiva sensoriale ("ecoica") e il rilevamento automatico (involontario) dei cambiamenti. Riflette anche tracce di memoria del suono del parlato specifiche della lingua madre (Näätänen et al., 1997). La MMN viene elicitata anche quando il soggetto non assiste agli stimoli uditivi. Pertanto, è stato popolare negli studi su una varietà di gruppi di pazienti negli ultimi anni (per le revisioni, vedere Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Oltre all'elaborazione di sillabe o (pseudo-)parole, sarà caratterizzata l'attività neurale durante la comprensione di discorsi reali complessi mediante la registrazione di MEG a prova singola. Un metodo di analisi senza modello indaga le correlazioni tra soggetti (ISC) tra individui con e senza dislessia. Questo approccio fornirà informazioni sulle caratteristiche di elaborazione uditiva in una condizione più naturale. Il metodo di ISC si è dimostrato praticabile nella ricerca in condizioni naturali, ad es. guardare film o ascoltare musica, principalmente utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI). È stato introdotto da Hasson e colleghi nel 2004, che hanno scoperto che le regioni del cervello si sincronizzano tra i soggetti durante la visione di film. In MEG, questo approccio è stato utilizzato solo raramente (ad es. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Tuttavia, conferma e integra i risultati della ricerca fMRI. Nella ricerca linguistica, le correlazioni temporali che sono state studiate con il metodo ISC, sono state riportate solo nelle reti dello stato di riposo nei bambini con difficoltà di lettura (Dimitriadis et al., 2013). I risultati confermano i risultati degli studi fMRI. Pertanto, il metodo offre nuove e promettenti intuizioni sulle basi neurali della dislessia.

   La dislessia evolutiva è una malattia ereditaria di origine poligenica. Diversi geni candidati sono stati rilevati negli ultimi anni (Kere, 2014 per una revisione), associati a funzioni di migrazione neuronale e di elaborazione uditiva. Tuttavia, la connessione tra le risposte uditive del cervello e la causa genetica del disturbo non è stata ancora confermata. Sono necessarie ulteriori ricerche sulle connessioni tra i marcatori genetici e neurali della dislessia per verificare le diverse ipotesi esistenti.

   Attività precedente

   La ricerca nel gruppo degli sperimentatori ha dimostrato che a livello di gruppo, la discriminazione corticale di basso livello dei suoni e dei suoni del linguaggio è compromessa nella dislessia (Kujala, 2007 per una revisione). Ciò si è riflesso in risposte MMN ridotte (ad esempio, Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) e in miglioramenti di MMN come risultato dell'intervento sulla dislessia (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Questi risultati suggeriscono una forte connessione tra questa risposta neurale e la dislessia. Inoltre, i risultati dei ricercatori suggeriscono associazioni deboli tra le rappresentazioni neurali dei suoni del linguaggio e le lettere scritte nel cervello dei dislessici (Mittag et al., 2013), che potrebbero riflettere deficit nelle abilità fonologiche nella dislessia. Inoltre, studi svolti nell'attuale gruppo di ricerca hanno portato all'identificazione di geni candidati della dislessia (es. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). In una recente revisione, nove geni e quattro loci genici sono stati elencati in un riepilogo dei loci genetici associati alla dislessia evolutiva (Kere, 2014). È stato dimostrato che alcuni geni candidati sono collegati a connessioni assonali e altri a funzioni di migrazione neuronale.

2. Obiettivi e metodi

Questo studio mira a determinare le basi neurocognitive della dislessia e la loro connessione con i geni. I processi neurali bersaglio compromessi in diversi sottogruppi di individui dislessici coinvolgono le rappresentazioni fonologiche rispetto alle abilità fonologiche. Le rappresentazioni fonologiche si riflettono nella discriminazione di basso livello dei suoni del parlato, mentre le abilità fonologiche possono essere rispecchiate nell'integrazione audiovisiva di lettere scritte e parlate. Con i test neuropsicologici, sarà determinato quali partecipanti hanno principalmente rappresentazioni del linguaggio deboli o scarse capacità fonologiche. Si ipotizza che i partecipanti con rappresentazioni fonologiche deboli abbiano risposte MMN/MMNm ridotte. Tuttavia, i partecipanti che non hanno questi problemi, ma hanno invece scarse capacità fonologiche, dovrebbero avere risposte MMN/MMNm normali ma risposte carenti che riflettono l'integrazione audiovisiva, come nessuna differenza negli effetti del testo stampato rispetto al materiale visivo senza senso nelle prime discriminazione vocale uditiva. Si ipotizza che questi due tipi di gruppi dislessici abbiano alterazioni in geni candidati alla dislessia parzialmente differenti.

L'elaborazione uditiva nel cervello in condizioni più complesse del mondo reale sarà studiata utilizzando MEG a prova singola durante la presentazione di suoni vocali naturali. Si prevede che l'attività cerebrale sincronizzata differisca tra il gruppo dislessico e quello di controllo. Nello specifico, ci si aspetta che i soggetti dislessici mostrino una ridotta sincronia nella corteccia temporoparietale sinistra (Temple, 2002). I dati del singolo trial potrebbero inoltre mostrare una connessione con i geni, come suggerito da Giraud e Ramus (2013), i quali hanno ipotizzato che un'interruzione delle oscillazioni corticali uditive modifichi l'accesso alle rappresentazioni fonologiche.

È noto che la dislessia è associata a diversi geni candidati (per una revisione, vedere Kere, 2014). I geni candidati sono associati alle abilità linguistiche e agli ERP del cervello. La ricerca sui geni in collaborazione con il laboratorio del Prof. Juha Kere nel centro di ricerca Folkhälsan di Biomedicum, Helsinki o con il Karolinska Institutet, Stoccolma, mirerà a dimostrare la connessione tra i geni candidati alla dislessia e l'attività del cervello correlata agli eventi neurali con gli stimoli delle pseudoparole.

Stimoli e procedura

Le risposte MMN e MMNm ai cambiamenti sonori nella pseudoparola /tata/ (variazioni vocaliche, della durata delle vocali e della frequenza delle sillabe) saranno registrate mentre i partecipanti assistono a un film o vedono simultaneamente stimoli di pseudoparole presentati visivamente. Durante la condizione uditiva, i soggetti guarderanno un film silenziato mentre vengono presentati frequenti stimoli "standard", vale a dire una pseudoparola (/tata/) e rari stimoli uditivi "devianti" (vedi sotto). Il compito è assistere al film e ignorare i suoni di sottofondo. La condizione audiovisiva include gli stessi stimoli di pseudoparola, ma invece di guardare un film, i soggetti vedranno le lettere scritte della pseudoparola presentata o un'immagine confusa delle lettere della pseudoparola. I distrattori, come il conteggio degli stimoli devianti o le diverse forme e colori dello stimolo visivo, saranno assegnati come compito principale ai partecipanti. Saranno istruiti a ignorare i suoni.

Gli stimoli pseudoparola sono i seguenti:

• norma: /tata/
• vocale deviante: /tato/
• frequenza deviante - frequenza più alta nella 2a sillaba
• durata deviante: /tataa/ - 2a sillaba lunga il doppio rispetto allo standard

Gli stimoli saranno presentati in un design combinato multifunzionale e stravagante (Näätänen et al., 2004). Tutti i tipi devianti saranno presentati nella stessa sequenza con 1-4 standard tra ogni 2 devianti successivi.

Oltre a registrare le risposte MMNm, verrà registrata una registrazione continua e singola dell'attività cerebrale per uno stimolo del mondo reale. Ad entrambi i gruppi verranno presentati circa 8 minuti di discorso naturale (parlante finlandese) con il compito di mero ascolto e tenendo gli occhi aperti. Una registrazione di 8 min durante il riposo con gli occhi aperti completerà l'aggiunta.

Al fine di esaminare le differenze nelle capacità cognitive generali e nel profilo prestazionale tra i gruppi, i partecipanti saranno sottoposti a test comportamentali. Le caratteristiche della dislessia saranno valutate con parti del Nevala dyslexia test (Nevala et al., 2006). Il quoziente intellettivo (QI) generale e prestazionale, così come la memoria fonologica e di lavoro, saranno testati utilizzando la Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) e subtest della Wechsler Memory Scale (WMS-III; Wechsler, 1997b). La denominazione fonologica sarà valutata con il test RAS (Rapid Alternate Stimulus Naming) per la velocità e l'accuratezza (Wolf, 1986). Questi o corrispondenti test neuropsicologici saranno eseguiti in max. 2 ore in una sessione di test indipendente dalla sessione MEG.

Inoltre, campioni di saliva o sangue (2x9 ml di sangue) saranno raccolti da un'infermiera qualificata dopo l'approvazione del soggetto. Il DNA verrà estratto da questi campioni e conservato nel centro di ricerca Folkhälsan nel laboratorio di Juha Kere. L'analisi del DNA si concentra su eventuali geni candidati correlati nelle loro diverse varianti utilizzando tecniche di sequenziamento del DNA per determinare i genotipi (Taqman, Sequenom). Vengono cercati possibili collegamenti tra l'attività elettrica e magnetica del cervello ei geni candidati per la dislessia.