Tal och korttidsminnesfunktioner vid dyslexi: en kombinerad MEG- och EEG-studie (SMeDy)

1. Bakgrund

   Utvecklingsdyslexi är den vanligaste inlärningsstörningen som försämrar läsförmågan även hos individer med normal intelligens och full tillgång till utbildning (Lyon et al., 2003). Det är mycket ärftligt och flera kandidatgener som bidrar till dyslexi har identifierats (Scerri & Schulte-Körne, 2010). Ett brett spektrum av brister har associerats med dyslexi, men enligt den vanligaste teorin är dess främsta orsak försämrad fonologisk bearbetning (Ramus, 2001). MMN, vars generatorer överlappar med hjärnområden som rapporterats ha anatomiska avvikelser vid dyslexi, har stött denna uppfattning. Minskade MMN-amplituder har systematiskt rapporterats hos dyslektiker för vissa tal- och icke-talljudsdrag (för en översikt Kujala & Näätänen, 2001). Dessa effekter hittades till och med hos barn och spädbarn med en ärftlig risk för dyslexi (Leppänen et al., 2002; Lovio et al., 2010). Dessutom har en nyligen genomförd studie i vår grupp visat att dyslektiska barn har problem med att bilda minnesspår för ord (Kimppa et al., in prep.), medan både hörselsystemet hos normalläsande vuxna (Shtyrov et al., 2010) och barn (Kimppa et al., i prep.) visade sig snabbt bilda representationer för nya ord.

   Det föreslogs nyligen att fonologiska brister vid dyslexi kan uppstå på grund av försämringar i olika steg av ljudbehandling. Enligt denna teori kan dyslektiska individer delas in i olika undergrupper. Ramus och kollegor (2013) föreslog att dyslektiska individer visar en försämring i fonologiska representationer eller i senare bearbetningsstadier som en försämring av fonologiska färdigheter.

   Det aktuella projektet kommer att använda kombinerade elektroencefalografiska (EEG) och magnetoencefalografiska (MEG) inspelningar och neuropsykologiska och perceptuella tester för att fastställa hur försämrade fonologiska neurala representationer kontra fonologiska färdigheter bidrar till dyslexi. Definierade som tidslåsta förändringar av yttre stimuli i EEG och magnetoencefalogram MEG, kan händelserelaterade potentialer (ERP) respektive händelserelaterade fält (ERFs) ge ett objektivt index för informationsbehandling i den mänskliga hjärnan. Både EEG- och MEG-metoder erbjuder en hög tidsupplösning. Fördelen med MEG erbjuds av en mer exakt lokalisering av de aktiverade neurala källorna på grund av en minskad effekt av förvrängningar orsakade av skallen och vävnaden än i processen med lokalisering av EEG-källor. Det kommer att komplettera och lägga till mer specifik information till dyslexi ERP-forskning utöver de tidigare studierna som mestadels utfördes med EEG. För en sammanfattning av dyslexistudier gjorda med MEG, se översikten från Salmelin (2007).

   Neurala svar registrerade med EEG och MEG har använts i stor utsträckning både i tjänsten för grundforskning och kliniskt inriktad forskning. Under de senaste åren har en kortikal respons som kallas mismatch negativity (MMN) använts intensivt för att undersöka auditiv perception och dess brister. MMN är en ERP-komponent som framkallas av varje förändring i någon repetitiv aspekt av auditiv stimulering, som når en topp vid 100-200 ms från förändringens början och kan detekteras både elektriskt (MMN) och magnetiskt (MMNm). Det föreslogs att MMN tillhandahåller ett index över det auditiva sensoriska ("echoic") minnet och automatisk (ofrivillig) förändringsdetektering. Den återspeglar också språkspecifika spår av tal-ljudminne (Näätänen et al., 1997). MMN framkallas även när försökspersonen inte deltar i de auditiva stimuli. Därför har det varit populärt att undersöka en mängd olika patientgrupper under de senaste åren (för översikter, se Näätänen et al., 2007; Kujala et al., 2007).

   Förutom bearbetningen av stavelser eller (pseudo-)ord, kommer den neurala aktiviteten under förståelse av komplext verkligt tal genom att spela in engångs-MEG att karakteriseras. En modellfri analysmetod undersöker inter-subject korrelationer (ISC) mellan individer med och utan dyslexi. Detta tillvägagångssätt kommer att ge insikt om auditiva processegenskaper i ett mer naturligt tillstånd. Metoden för ISC har visat sig fungerande i forskning under naturliga förhållanden, t.ex. titta på film eller lyssna på musik, främst med hjälp av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). Det har introducerats av Hasson och kollegor 2004, som fann att hjärnregioner synkroniseras mellan motiv under filmvisning. I MEG har detta tillvägagångssätt endast använts knappt (t.ex. Lankinen et al., 2014; Suppanen, 2014; Thiede, 2014). Men det bekräftar och kompletterar resultaten från fMRI-forskning. Inom språkforskning har tidsmässiga korrelationer som undersökts med ISC-metoden, endast rapporterats i vilotillståndsnätverk hos barn med lässvårigheter (Dimitriadis et al., 2013). Resultaten bekräftar fynd från fMRI-studier. Metoden erbjuder därför nya, lovande insikter om dyslexis neurala grunder.

   Utvecklingsdyslexi är en ärftlig störning med polygent ursprung. Flera kandidatgener har upptäckts under de senaste åren (Kere, 2014 för en översikt), associerade med funktioner för neuronal migration och auditiv bearbetning. Sambandet mellan hjärnans hörselsvar och den genetiska orsaken till sjukdomen har dock inte bekräftats ännu. Mer forskning om sambanden mellan de genetiska och neurala markörerna för dyslexi behövs för att verifiera olika existerande hypoteser.

   Tidigare aktivitet

   Forskning i experimentgruppen har visat att på gruppnivå är kortikal lågnivådiskriminering av ljud och talljud försämrad vid dyslexi (Kujala, 2007 för en översikt). Detta återspeglades i minskade MMN-svar (t.ex. Kujala et al., 2006; Schulte-Körne et al., 1998; Neuhoff et al., 2012) och i förbättringar av MMN som ett resultat av dyslexiintervention (Kujala et al., 2001; Lovio et al., 2012). Dessa resultat tyder på ett starkt samband mellan detta neurala svar och dyslexi. Vidare tyder forskarnas resultat på svaga associationer mellan de neurala representationerna av talljud och skrivna bokstäver i hjärnan hos dyslektiker (Mittag et al., 2013), vilket kan återspegla brister i fonologiska färdigheter vid dyslexi. Dessutom har studier utförda i den nuvarande forskargruppen lett till identifiering av kandidatgener för dyslexi (t. Hannula-Jouppi et al., 2005; Schumacher et al., 2006). I en nyligen genomförd granskning har nio gener och fyra genloci listats i en sammanfattning av genetiska loci associerade med utvecklingsdyslexi (Kere, 2014). Vissa kandidatgener visades vara kopplade till axonala anslutningar och andra med neuronala migrationsfunktioner.

2. Mål och metoder

Denna studie syftar till att fastställa neurokognitiva grunder för dyslexi och deras samband med gener. De neurala målprocesserna försämrade i olika undergrupper av dyslektiska individer involverar fonologiska representationer kontra fonologiska färdigheter. Fonologiska representationer återspeglas i lågnivådiskrimineringen av talljud, medan fonologiska färdigheter kan speglas i audiovisuell integrering av skrivna och talade bokstäver. Med neuropsykologiska tester kommer det att fastställas vilka deltagare som i första hand har svaga talrepresentationer eller dåliga fonologiska färdigheter. Det antas att deltagare med svaga fonologiska representationer har minskat MMN/MMNm-svar. Däremot förväntas deltagare som inte har dessa problem, utan istället har dåliga fonologiska färdigheter, ha normalliknande MMN/MMNm-svar men bristfälliga svar som återspeglar audiovisuell integration, såsom ingen skillnad i effekterna av tryckt text kontra nonsens visuellt material på tidigt hörseldiskriminering. Dessa två typer av dyslexigrupper antas ha förändringar i delvis olika dyslexikandidatgener.

Auditiv bearbetning i hjärnan under mer komplexa, verkliga förhållanden kommer att undersökas med MEG en gång under presentation av naturliga talljud. Det förväntas att den synkroniserade hjärnaktiviteten skiljer sig mellan dyslektiker och kontrollgrupp. Specifikt förväntas det att dyslektiska försökspersoner visar minskad synkroni i den vänstra temporoparietala cortex (Temple, 2002). Data från engångsförsök skulle dessutom kunna visa en koppling till gener, som föreslagits av Giraud och Ramus (2013), som antog att en störning av hörselkortikala svängningar modifierar tillgången till fonologiska representationer.

Dyslexi är känt för att vara associerat med flera kandidatgener (för en översikt, se Kere, 2014). Kandidatgenerna är förknippade med språkkunskaper och med hjärnans ERP. Genforskningen i samarbete med Prof. Juha Keres laboratorium i Folkhälsan forskningscentrum i Biomedicum, Helsingfors eller Karolinska Institutet, Stockholm, kommer att syfta till att bevisa kopplingen mellan dyslexikandidatgener och neural händelserelaterad aktivitet i hjärnan till pseudoordstimuli.

Stimuli och procedur

MMN- och MMNm-svar på ljudförändringar i pseudoord /tata/ (vokal, vokalvaraktighet och stavelsefrekvensändringar) kommer att spelas in medan deltagarna går på en film eller ser samtidiga visuellt presenterade pseudoordstimuli. Under det auditiva tillståndet kommer försökspersonerna att se en tystnad film samtidigt som de presenteras ofta "standard" stimuli, nämligen ett pseudoord (/tata/) och sällsynta "avvikande" (se nedan) auditiva stimuli. Uppgiften är att gå på filmen och att ignorera bakgrundsljuden. Det audiovisuella tillståndet inkluderar samma pseudoordstimuli, men istället för att titta på en film kommer försökspersonerna att se de skrivna bokstäverna i det presenterade pseudoordet eller en kodad bild av pseudoordsbokstäverna. Distraktorer, såsom att räkna avvikande stimuli eller olika former och färger på den visuella stimulansen, kommer att ges som huvuduppgift till deltagarna. De kommer att instrueras att ignorera ljuden.

Pseudoordstimuli är följande:

• standard: /tata/
• vokalavvikande: /tato/
• frekvensavvikande - högre frekvens i 2:a stavelsen
• varaktighet avvikande: /tataa/ - 2:a stavelsen dubbelt så lång som i standarden

Stimulans kommer att presenteras i en kombinerad multifunktions- och udda design (Näätänen et al., 2004). Alla avvikande typer kommer att presenteras i samma sekvens med 1-4 standarder mellan varje på varandra följande 2 avvikelser.

Förutom att spela in MMNm-svar, kommer en kontinuerlig inspelning av hjärnaktivitet för en verklig stimulans att spelas in i en enda försök. Cirka 8 min naturligt tal (finsktalande) kommer att presenteras för båda grupperna med uppgiften att bara lyssna och hålla ögonen öppna. En inspelning på 8 min under vila med öppna ögon kommer att slutföra tillägget.

För att undersöka skillnader i allmänna kognitiva förmågor och prestationsprofil mellan grupper kommer deltagarna att genomgå beteendetester. Dyslexiegenskaper kommer att bedömas med delar av Nevala dyslexitest (Nevala et al., 2006). Allmän intelligens och prestanda Intelligence Quotient (IQ) såväl som fonologiskt och arbetsminne kommer att testas med hjälp av Wechsler Intelligence Scale (WAIS-III; Wechsler, 1997a) och deltest av Wechsler Memory Scale (WMS-III; Wechsler, 1997b). Fonologiskt namngivning kommer att bedömas med det snabba alternativa stimulusnamngivningstestet (RAS) för hastighet och noggrannhet (Wolf, 1986). Dessa eller motsvarande neuropsykologiska tester kommer att utföras i max. 2 timmar i en oberoende testsession från MEG-sessionen.

Dessutom kommer saliv eller blodprover (2x9 ml blod) att samlas in av en utbildad sjuksköterska efter försökspersonens godkännande. DNA kommer att extraheras från dessa prover och lagras i Folkhälsan forskningscenter i Juha Keres laboratorium. DNA-analysen fokuserar på eventuella relaterade kandidatgener i deras olika varianter med hjälp av DNA-sekvenseringstekniker för att bestämma genotyperna (Taqman, Sequenom). Man söker efter möjliga kopplingar mellan hjärnans elektriska och magnetiska aktivitet och kandidatgener för dyslexi.