Venetoclax 联合 R-ICE 化疗治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 在先前的利妥昔单抗和含蒽环类药物的全身治疗方案如 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）、R-EPOCH（利妥昔单抗、磷酸依托泊苷、泼尼松）后复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的组织学确认、硫酸长春新碱、环磷酰胺、盐酸多柔比星）、R-HyperCVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、硫酸长春新碱、盐酸多柔比星、地塞米松）等。 不需要在入组前即刻进行活组织检查。
• 受试者必须接受过不超过 2 次先前的淋巴瘤全身治疗。 既往使用全身性利妥昔单抗单一疗法或常规化疗（即 苯达莫司汀、CVP（环磷酰胺、长春新碱硫酸盐、泼尼松）或其他）±利妥昔单抗用于惰性非霍奇金淋巴瘤 (NHL)±维持/延长使用利妥昔单抗将算作 1 线全身治疗。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2

• 受试者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dl
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mcL
  • 血小板计数 ≥ 75,000/mcL
  • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非已知有胆红素结合受损的病史，例如 Gilbert 病史，后者的最大值为 2.5 ULN。
  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) ≤ 2.5 X 机构 ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) (SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN
  • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 ×ULN
  • 使用 Cockcroft-Gault 计算或根据治疗前 7 天内进行的 24 小时尿液收集，患者必须具有 > 50 mL/min 的计算血清肌酐清除率。

• 关于根据乙型肝炎血清学检测纳入复发/难治性 DLBCL 将遵循具体指南，如下所示：

  • HBsAg 阴性、HBcAb 阴性、HBsAb 阴性患者符合条件。
  • HBsAg 阴性、HBcAb 阴性、HBsAb 阳性患者符合条件。
  • HBsAg 检测呈阳性的患者不符合资格

  • HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性（无论 HBsAb 状态如何）的患者应进行 HBV DNA 检测并按如下方式确定方案是否合格：

    • 如果 HBV DNA 呈阳性，则受试者不合格。
    • 如果 HBV DNA 为阴性，受试者可能被纳入但必须从治疗开始后每月 x 3 个月接受 HBV DNA PCR 检测
• 受试者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。
• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法，并在最后一次服用维奈托克后至少 30 天或 18 个月内使用最后一次利妥昔单抗给药后，以时间较长者为准。

如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（< 12 连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力).

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

对于有生育能力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和最后一次利妥昔单抗给药后至少 6 个月内，每年的失败率 < 1%。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。

对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂利妥昔单抗后至少 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。

排除标准：

• 根据 NCI CTCAE 第 4.0 版，既往治疗毒性未降至 ≤ 2 级（临床上无关紧要的毒性除外，例如脱发）。
• 接受任何其他研究药物的受试者。
• 来自实验室或临床变化的活动性肿瘤溶解综合征 (TLS) 患者。
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病定义为有症状的脑膜淋巴瘤或已知的 CNS 实质淋巴瘤的患者。
• 归因于与利妥昔单抗或本研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的严重过敏反应史。
• 患有不受控制的并发疾病的受试者。
• 接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性受试者不合格，因为可能与 Venetoclax 发生药代动力学相互作用。 此外，当用骨髓抑制疗法治疗时，这些受试者处于致死性感染的增加的风险中。 当有指征时，将在接受联合抗逆转录病毒治疗的受试者中进行适当的研究。 筛查不需要在入组前进行 HIV 检测，但强烈建议没有记录在案的先前 HIV 评估的患者进行 HIV 检测。

• 存在乙型肝炎病毒 (HBV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性检测结果。

  • HCV 抗体呈阳性的患者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测为 HCV 阴性才有资格参加研究
  • 如果检测不到 HBV DNA，则可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阳性总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和阴性 HBsAg）的患者。 这些患者必须愿意接受每月一次的 DNA 检测。
• 怀孕或哺乳期的妇女
• 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
• 在首次预定的研究治疗后 3 周内接受化疗或放疗。
• 不到 2 年未患另一种原发性恶性肿瘤（皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌、宫颈或乳腺癌“原位”癌、浅表性膀胱癌或既往治疗过的前列腺特异性抗原正常的局限性前列腺癌除外） (PSA) 水平）。 在筛查前 2 年以上已完成针对另一种原发性恶性肿瘤的所有抗癌治疗的患者，如果根据复发风险低于 30%，不被认为患有“当前活动性”恶性肿瘤，则他们符合条件。
• 2 周内进行除诊断性手术以外的大手术。
• 需要长期使用高剂量全身性皮质类固醇（即泼尼松剂量高于 10 毫克/天或等效剂量）的医疗状况。 简短的 （
• 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏。
• 禁止使用华法林。 用低分子肝素抗凝（即 依诺肝素）或直接凝血酶抑制剂是允许的。
• 从研究药物首次给药前 7 天和维奈托克给药期间不允许同时服用以下药物：强 CYP3A4 抑制剂，包括但不限于氟康唑、酮康唑和克拉霉素，或强 CYP3A4 诱导剂，包括但不限于利福平、卡马西平。
• 在研究治疗开始前 28 天内收到活病毒疫苗或在研究治疗期间的任何时间需要活病毒疫苗。

• 属于以下类别的伴随药物可能会导致不良反应，应谨慎考虑。

  • 中度/弱 CYP3A 诱导剂，如依非韦伦和奥卡西平
  • CYP2C8 底物，例如噻唑烷二酮类药物（格列酮类药物）和维奈托克所选择的他汀类药物（因为预期会抑制 CYP2C8 底物的代谢）
  • CYP2C9 底物，例如甲苯磺丁脲（因为预期会抑制维奈托克对 CYP2C9 底物的代谢。 建议排除具有窄治疗指数的 CYP2C9 底物，例如苯妥英。