Chemioterapia Venetoclax Plus R-ICE w nawrotowym/opornym na leczenie chłoniaku rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie nawrotowego/opornego chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B po uprzednim schemacie leczenia ogólnoustrojowego zawierającego rytuksymab i antracyklinę, takim jak R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon), R-EPOCH (rytuksymab, fosforan etopozydu, prednizon) , siarczan winkrystyny, cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny), R-HyperCVAD (rytuksymab, cyklofosfamid, siarczan winkrystyny, chlorowodorek doksorubicyny, deksametazon) itp. Biopsja bezpośrednio przed rejestracją nie jest wymagana.
• Pacjenci musieli otrzymać wcześniej nie więcej niż 2 ogólnoustrojowe terapie chłoniaka. Wcześniejsza terapia systemowa monoterapią rytuksymabem lub konwencjonalną chemioterapią (tj. bendamustyna, CVP (cyklofosfamid, siarczan winkrystyny, prednizon) lub inne) ± rytuksymab w chłoniaku nieziarniczym o łagodnym przebiegu (NHL) ± rytuksymab podtrzymujący/przedłużony będzie liczony jako 1 linia leczenia systemowego.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności ≤ 2

• Osoby badane muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/ml
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że znana jest historia upośledzonej koniugacji bilirubiny, takiej jak Gilbert, dla której maksymalna wartość będzie wynosić 2,5 GGN.
  • Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X ULN w placówce
  • Transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN w placówce
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN
  • Pacjenci muszą mieć obliczony klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min za pomocą obliczeń Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu wykonanej w ciągu 7 dni przed leczeniem.

• Szczegółowe wytyczne dotyczące włączania nawrotowego/opornego na leczenie DLBCL na podstawie badań serologicznych zapalenia wątroby typu B będą następujące:

  • Pacjenci HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb ujemny kwalifikują się.
  • Pacjenci HBsAg ujemny, HBcAb ujemny, HBsAb dodatni kwalifikują się.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność HBsAg nie kwalifikują się

  • U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim wynikiem HBcAb (niezależnie od statusu HBsAb) należy wykonać badanie HBV DNA i określić kwalifikację do protokołu w następujący sposób:

    • Jeśli DNA HBV jest pozytywne, pacjent nie kwalifikuje się.
    • Jeśli DNA HBV jest ujemne, pacjent może zostać włączony, ale musi być poddawany testowi HBV DNA PCR co miesiąc x 3 miesiące, począwszy od rozpoczęcia leczenia
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki wenetoklaksu lub 18 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (< 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje odsetkiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu, aby uniknąć narażenia zarodka.

Kryteria wyłączenia:

• Toksyczność wcześniejszego leczenia nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 2 według NCI CTCAE wersja 4.0 (z wyjątkiem nieistotnych klinicznie toksyczności, takich jak łysienie).
• Podmioty otrzymujące innych agentów śledczych.
• Pacjenci z aktywnym zespołem rozpadu guza (TLS) ze zmianami laboratoryjnymi lub klinicznymi.
• Pacjenci z czynną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) zdefiniowaną jako objawowy chłoniak opon mózgowych lub rozpoznany chłoniak miąższowy OUN.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do rytuksymabu lub innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z wenetoklaksem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą szpik. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane. Test na obecność wirusa HIV przed włączeniem do badania nie jest wymagany do badań przesiewowych, ale zdecydowanie zaleca się go pacjentom bez udokumentowanej wcześniejszej oceny w kierunku HIV.

• Obecność dodatnich wyników testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV).

  • Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV muszą mieć ujemny wynik testu na obecność HCV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
  • Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i ujemny HBsAg) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne. Ci pacjenci muszą być gotowi poddawać się comiesięcznym badaniom DNA.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania
• Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 3 tygodni od pierwszego zaplanowanego leczenia w ramach badania.
• Krócej niż 2 lata bez innego pierwotnego nowotworu złośliwego (innego niż rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry, rak „in-situ” szyjki macicy lub piersi, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub wcześniej leczony miejscowy rak gruczołu krokowego prawidłowym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego (PSA) poziomy). Pacjenci, którzy ukończyli całe leczenie przeciwnowotworowe z powodu innego pierwotnego nowotworu złośliwego ponad 2 lata przed badaniem przesiewowym, kwalifikują się, jeśli nie uważa się ich za „aktualnie aktywnych” nowotworów na podstawie ryzyka nawrotu poniżej 30%.
• Duża operacja, inna niż operacja diagnostyczna, w ciągu 2 tygodni.
• Stan chorobowy wymagający przewlekłego stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dużych dawkach (tj. dawek prednizonu większych niż 10 mg/dobę lub równoważnych). Krótki (
• Znana alergia na inhibitory oksydazy ksantynowej i rasburykazę.
• Stosowanie warfaryny jest zabronione. Antykoagulacja heparyną drobnocząsteczkową (tj. enoksaparyna) lub bezpośrednie inhibitory trombiny są dozwolone.
• Następujące leki nie są dozwolone na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas podawania wenetoklaksu: Silne inhibitory CYP3A4, w tym między innymi flukonazol, ketokonazol i klarytromycyna lub silne induktory CYP3A4, w tym między innymi ryfampicyna, karbamazepina.
• Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub potrzeba podania szczepionek zawierających żywe wirusy w dowolnym momencie podczas leczenia w ramach badania.

• Jednoczesne stosowanie leków należących do poniższych kategorii może potencjalnie prowadzić do działań niepożądanych i należy je rozważyć z ostrożnością.

  • Umiarkowane/słabe induktory CYP3A, takie jak efawirenz i okskarbazepina
  • Substraty CYP2C8, takie jak tiazolidynodiony (glitazony) i wybrane statyny (ze względu na spodziewane hamowanie metabolizmu substratów CYP2C8) przez wenetoklaks
  • Substraty CYP2C9, takie jak tolbutamid (ze względu na spodziewane hamowanie metabolizmu substratów CYP2C9 przez wenetoklaks. Zaleca się wykluczenie substratów CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak fenytoina.