Venetoclax Plus R-ICE-chemotherapie voor gerecidiveerd/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van recidiverend/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom na eerder rituximab en anthracycline-bevattend systemisch behandelingsregime zoals R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison), R-EPOCH (rituximab, etoposidefosfaat, prednison , vincristinesulfaat, cyclofosfamide, doxorubicinehydrochloride), R-HyperCVAD (rituximab, cyclofosfamide, vincristinesulfaat, doxorubicinehydrochloride, dexamethason) enz. Een biopsie vlak voor inschrijving is niet vereist.
• Proefpersonen mogen niet meer dan 2 eerdere systemische therapieën voor lymfoom hebben gekregen. Voorafgaande therapie met systemische rituximab monotherapie of conventionele chemotherapie (d.w.z. bendamustine, CVP (cyclofosfamide, vincristinesulfaat, prednison) of anders) ± rituximab voor indolent non-Hodgkin-lymfoom (NHL) ± rituximab voor onderhoud/langdurig gebruik telt als 1 regel systemische therapie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 2

• Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), tenzij een bekende voorgeschiedenis van gestoorde bilirubineconjugatie zoals die van Gilbert, voor wie het maximum 2,5 ULN zal zijn.
  • Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x institutionele ULN
  • Alaninetransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 ×ULN
  • Patiënten moeten een berekende serumcreatinineklaring > 50 ml/min hebben met behulp van Cockcroft-Gault-berekening of op basis van 24-uurs urineverzameling uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling.

• Specifieke richtlijnen zullen worden gevolgd met betrekking tot opname van recidiverende/refractaire DLBCL op basis van hepatitis B-serologische tests, als volgt:

  • HBsAg-negatieve, HBcAb-negatieve, HBsAb-negatieve patiënten komen in aanmerking.
  • HBsAg-negatieve, HBcAb-negatieve, HBsAb-positieve patiënten komen in aanmerking.
  • Patiënten die positief testen op HBsAg komen niet in aanmerking

  • Patiënten met HBsAg-negatief, maar HBcAb-positief (ongeacht de HBsAb-status) moeten een HBV DNA-test laten uitvoeren en de geschiktheid voor het protocol moet als volgt worden bepaald:

    • Als HBV-DNA positief is, komt de proefpersoon niet in aanmerking.
    • Als HBV DNA negatief is, kan de proefpersoon worden geïncludeerd, maar moet hij maandelijks x 3 maanden een HBV DNA PCR-test ondergaan vanaf het begin van de behandeling
• Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of 18 maanden na de laatste dosis rituximab, afhankelijk van wat het langst is.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (< 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis rituximab. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.

Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis rituximab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.

Uitsluitingscriteria:

• Toxiciteiten van eerdere behandelingen zijn niet verminderd tot ≤ graad 2 volgens NCI CTCAE versie 4.0 (behalve klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia).
• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Patiënten met actief tumorlysissyndroom (TLS) hetzij door laboratorium- of klinische veranderingen.
• Patiënten met actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), gedefinieerd als symptomatisch meningeaal lymfoom of bekend CZS-parenchymaal lymfoom.
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als rituximab of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
• Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• HIV-positieve proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met Venetoclax. Bovendien lopen deze proefpersonen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen. HIV-testen voorafgaand aan inschrijving is niet vereist voor screening, maar wordt sterk aangemoedigd voor patiënten zonder gedocumenteerde eerdere HIV-beoordeling.

• Aanwezigheid van positieve testresultaten voor hepatitis B-virus (HBV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C (HCV)-antilichaam.

  • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek
  • Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is. Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijks DNA-onderzoek te ondergaan.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Chemotherapie of bestraling binnen 3 weken na de eerste geplande onderzoeksbehandeling.
• Minder dan 2 jaar ziektevrij van een andere primaire maligniteit (anders dan plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid, "in-situ" carcinoom van de baarmoederhals of borst, oppervlakkig blaascarcinoom of eerder behandelde gelokaliseerde prostaatkanker met normaal prostaatspecifiek antigeen (PSA-)waarden). Patiënten die alle antikankerbehandelingen voor een andere primaire maligniteit meer dan 2 jaar voorafgaand aan de screening hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze niet worden geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben op basis van een risico op terugval van minder dan 30%.
• Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken.
• Medische aandoening die chronisch gebruik van hoge doses systemische corticosteroïden vereist (d.w.z. doses prednison hoger dan 10 mg/dag of equivalent). Kort (
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase.
• Het gebruik van warfarine is verboden. Antistolling met heparine met een laag molecuulgewicht (d.w.z. enoxaparine) of directe trombineremmers is toegestaan.
• De volgende gelijktijdige medicatie is niet toegestaan ​​vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de toediening van venetoclax: Sterke CYP3A4-remmers waaronder maar niet beperkt tot fluconazol, ketoconazol en claritromycine of sterke CYP3A4-inductoren inclusief maar niet beperkt tot rifampicine, carbamazepine.
• Ontvangst van vaccins met levend virus binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of behoefte aan vaccins met levend virus op enig moment tijdens de studiebehandeling.

• Gelijktijdige medicatie die in de onderstaande categorieën valt, kan mogelijk leiden tot bijwerkingen en moet met de nodige voorzichtigheid worden overwogen.

  • Matige/zwakke CYP3A-inductoren zoals efavirenz en oxcarbazepine
  • CYP2C8-substraten zoals thiazolidinedionen (glitazonen) en geselecteerde statines (vanwege de verwachte remming van het metabolisme van CYP2C8-substraten) door venetoclax
  • CYP2C9-substraten zoals tolbutamide (vanwege de verwachte remming van het metabolisme van CYP2C9-substraten door venetoclax. Het wordt aanbevolen om CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische index, zoals fenytoïne, uit te sluiten.