Chemoterapie Venetoclax Plus R-ICE pro recidivující/refrakterní difuzní velkobuněčný B-lymfom

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu po předchozím systémovém léčebném režimu s rituximabem a antracykliny, jako je R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison), R-EPOCH (rituximab, etoposid fosfát, predniposidfosfát, vinkristin sulfát, cyklofosfamid, doxorubicin hydrochlorid), R-HyperCVAD (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin sulfát, doxorubicin hydrochlorid, dexamethason) atd. Biopsie bezprostředně před zápisem není nutná.
• Subjekty nesměly dostat více než 2 předchozí systémové terapie lymfomu. Předchozí léčba systémovým rituximabem v monoterapii nebo konvenční chemoterapií (tj. bendamustin, CVP (cyklofosfamid, vinkristin sulfát, prednison) nebo jiné) ± rituximab pro indolentní non-Hodgkinův lymfom (NHL) ± udržovací/prodloužené užívání rituximabu se bude počítat jako 1 linie systémové terapie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti ≤ 2

• Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není známá anamnéza poruchy konjugace bilirubinu, jako je Gilbertova, pro kterou bude maximum 2,5 ULN.
  • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
  • Alanin transamináza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • Pacienti musí mít vypočtenou clearance kreatininu v séru > 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova výpočtu nebo na základě 24hodinového sběru moči provedeného během 7 dnů před léčbou.

• Pokud jde o zahrnutí relabujícího/refrakterního DLBCL na základě sérologického testování na hepatitidu B, budou dodržovány specifické pokyny:

  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb negativní pacienti jsou způsobilí.
  • HBsAg negativní, HBcAb negativní, HBsAb pozitivní pacienti jsou způsobilí.
  • Pacienti s pozitivním testem na HBsAg nejsou způsobilí

  • U pacientů s HBsAg negativním, ale HBcAb pozitivním (bez ohledu na stav HBsAb) by mělo být provedeno vyšetření HBV DNA a způsobilost protokolu stanovena následovně:

    • Pokud je HBV DNA pozitivní, subjekt je nezpůsobilý.
    • Pokud je HBV DNA negativní, může být subjekt zařazen, ale musí podstoupit HBV DNA PCR testování měsíčně x 3 měsíce počínaje zahájením léčby
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu nebo 18 měsíců po poslední dávce rituximabu, podle toho, co je delší.

Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce rituximabu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

U těhotných partnerek musí muži během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce rituximabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya.

Kritéria vyloučení:

• Toxicita z předchozí léčby se nezměnila na ≤ stupeň 2 podle NCI CTCAE verze 4.0 (kromě klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie).
• Subjekty přijímající jakékoli jiné vyšetřovací látky.
• Pacienti se syndromem aktivního rozpadu nádoru (TLS) buď z laboratorních nebo klinických změn.
• Pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) definovaným jako symptomatický meningeální lymfom nebo známý parenchymální lymfom CNS.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako rituximab nebo jiná činidla použitá v této studii.
• Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu možné farmakokinetické interakce s Venetoclaxem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. Pokud je to indikováno, budou provedeny příslušné studie u subjektů, které dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii. Testování na HIV před zařazením není vyžadováno pro screening, ale důrazně se doporučuje u pacientů, kteří nemají zdokumentované předchozí hodnocení HIV.

• Přítomnost pozitivních výsledků testů na virus hepatitidy B (HBV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCV).

  • Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii
  • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zařazeni, pokud není HBV DNA detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podstupovat měsíční testy DNA.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Chemoterapie nebo ozařování do 3 týdnů od první plánované studijní léčby.
• Méně než 2 roky trvající onemocnění bez jiné primární malignity (jiné než spinocelulární nebo bazocelulární karcinom kůže, "in-situ" karcinom děložního čípku nebo prsu, povrchový karcinom močového měchýře nebo dříve léčený lokalizovaný karcinom prostaty s normálním prostatickým specifickým antigenem (PSA) úrovně). Pacienti, kteří absolvovali veškerou protinádorovou léčbu jiné primární malignity více než 2 roky před screeningem, jsou způsobilí, pokud nejsou považováni za „aktuálně aktivní“ malignitu na základě méně než 30% rizika relapsu.
• Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, do 2 týdnů.
• Zdravotní stav vyžadující chronické užívání vysokých dávek systémových kortikosteroidů (tj. dávky prednisonu vyšší než 10 mg/den nebo ekvivalent). Krátký (
• Známá alergie jak na inhibitory xantinoxidázy, tak na rasburikázu.
• Použití warfarinu je zakázáno. Antikoagulace nízkomolekulárním heparinem (tj. enoxaparin) nebo přímé inhibitory trombinu jsou povoleny.
• Následující souběžné léky nejsou povoleny 7 dní před první dávkou studovaného léku a během podávání venetoklaxu: Silné inhibitory CYP3A4 včetně, ale bez omezení, flukonazolu, ketokonazolu a klarithromycinu nebo silné induktory CYP3A4 včetně, ale bez omezení na rifampin, karbamazepin.
• Příjem vakcín proti živému viru během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo před potřebou vakcín proti živému viru kdykoli během studijní léčby.

• Souběžně podávané léky, které spadají do kategorií níže, by mohly potenciálně vést k nežádoucím účinkům a je třeba je zvažovat opatrně.

  • Střední/slabé induktory CYP3A, jako je efavirenz a oxkarbazepin
  • Substráty CYP2C8, jako jsou thiazolidindiony (glitazony) a vybrané statiny (kvůli očekávané inhibici metabolismu substrátů CYP2C8) venetoklaxem
  • Substráty CYP2C9, jako je tolbutamid (kvůli očekávané inhibici metabolismu substrátů CYP2C9 venetoklaxem. Doporučuje se vyloučit substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem, jako je fenytoin.