Quimioterapia Venetoclax Plus R-ICE para linfoma de grandes células B recidivante/refratário difuso

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de linfoma difuso de grandes células B recidivado/refratário após tratamento sistêmico prévio contendo rituximabe e antraciclina, como R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), R-EPOCH (rituximabe, fosfato de etoposido, prednisona , sulfato de vincristina, ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina), R-HyperCVAD (rituximabe, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, cloridrato de doxorrubicina, dexametasona) etc. Uma biópsia imediatamente antes da inscrição não é necessária.
• Os indivíduos devem ter recebido não mais do que 2 terapias sistêmicas anteriores para linfoma. Terapia prévia com monoterapia sistêmica com rituximabe ou quimioterapia convencional (i.e. bendamustina, CVP (ciclofosfamida, sulfato de vincristina, prednisona) ou outro) ± rituximabe para linfoma não Hodgkin indolente (NHL) ± rituximabe de manutenção/uso prolongado contará como 1 linha de terapia sistêmica.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Os indivíduos devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X o limite superior do normal (LSN), a menos que uma história conhecida de conjugação de bilirrubina prejudicada, como a de Gilbert, para quem o máximo será de 2,5 LSN.
  • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • Alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
  • Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina sérica calculada > 50 mL/min usando o cálculo de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina de 24 horas realizada nos 7 dias anteriores ao tratamento.

• Diretrizes específicas serão seguidas em relação à inclusão de DLBCL recidivante/refratário com base no teste sorológico para hepatite B, conforme segue:

  • Pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos e HBsAb negativos são elegíveis.
  • Pacientes HBsAg negativos, HBcAb negativos e HBsAb positivos são elegíveis.
  • Pacientes com teste positivo para HBsAg são inelegíveis

  • Pacientes com HBsAg negativo, mas HBcAb positivo (independentemente do status de HBsAb) devem realizar um teste de HBV DNA e a elegibilidade do protocolo determinada da seguinte forma:

    • Se o DNA do VHB for positivo, o sujeito é inelegível.
    • Se o DNA do VHB for negativo, o indivíduo pode ser incluído, mas deve ser submetido ao teste de PCR do DNA do VHB mensalmente x 3 meses a partir do início do tratamento
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax ou 18 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo.

Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (< 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de rituximabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de rituximabe para evitar a exposição do embrião.

Critério de exclusão:

• As toxicidades de tratamentos anteriores não foram resolvidas para ≤ Grau 2 de acordo com NCI CTCAE Versão 4.0 (exceto toxicidades clinicamente insignificantes, como alopecia).
• Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Pacientes com síndrome de lise tumoral ativa (TLS) por alterações laboratoriais ou clínicas.
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) definida como linfoma meníngeo sintomático ou linfoma parenquimatoso do SNC conhecido.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao rituximabe ou a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Indivíduos com doença intercorrente não controlada.
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Venetoclax. Além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em indivíduos recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado. O teste de HIV antes da inscrição não é necessário para a triagem, mas fortemente encorajado para pacientes sem avaliação prévia de HIV documentada.

• Presença de resultados de teste positivos para o vírus da hepatite B (HBV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C (HCV).

  • Os pacientes que são positivos para anticorpos HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo
  • Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como anticorpo nuclear de hepatite B total positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a passar por testes mensais de DNA.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Quimioterapia ou radiação dentro de 3 semanas após o primeiro tratamento do estudo agendado.
• Menos de 2 anos de doença livre de outra malignidade primária (que não seja carcinoma escamoso ou basocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama, carcinoma superficial da bexiga ou câncer de próstata localizado previamente tratado com antígeno específico da próstata normal (PSA) níveis). Os pacientes que concluíram todo o tratamento anticâncer para outra malignidade primária mais de 2 anos antes da triagem são elegíveis se não forem considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" com base em um risco de recaída inferior a 30%.
• Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, dentro de 2 semanas.
• Condição médica que requer uso crônico de corticosteroides sistêmicos em altas doses (isto é, doses de prednisona superiores a 10 mg/dia ou equivalente). Apresentação (
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase.
• O uso de varfarina é proibido. Anticoagulação com heparina de baixo peso molecular (i.e. enoxaparina) ou inibidores diretos da trombina.
• Os seguintes medicamentos concomitantes não são permitidos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante a administração de venetoclax: Inibidores fortes do CYP3A4, incluindo, entre outros, fluconazol, cetoconazol e claritromicina ou indutores fortes do CYP3A4 incluídos, mas não limitados a rifampicina, carbamazepina.
• Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo.

• Os medicamentos concomitantes que se enquadram nas categorias abaixo podem levar a reações adversas e devem ser considerados com cautela.

  • Indutores moderados/fracos do CYP3A, como efavirenz e oxcarbazepina
  • Substratos do CYP2C8, como tiazolidinedionas (glitazonas) e estatinas selecionadas (devido à inibição esperada do metabolismo dos substratos do CYP2C8) por venetoclax
  • Substratos CYP2C9 como tolbutamida (devido à inibição esperada do metabolismo de substratos CYP2C9 por venetoclax. Recomenda-se excluir substratos CYP2C9 com um índice terapêutico estreito, como a fenitoína.