Venetoclax Plus R-ICE kemoterápia visszaesett/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómára

Bevételi kritériumok:

• A relapszusos/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfóma szövettani igazolása előzetes rituximab és antraciklin tartalmú szisztémás kezelés után, mint például R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon), R-EPOCH (rituxidimab, etoposphaone) , vinkrisztin-szulfát, ciklofoszfamid, doxorubicin-hidroklorid), R-HyperCVAD (rituximab, ciklofoszfamid, vinkrisztin-szulfát, doxorubicin-hidroklorid, dexametazon) stb. Biopszia közvetlenül a beiratkozás előtt nem szükséges.
• Az alanyoknak legfeljebb 2 korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük limfóma miatt. Korábbi terápia szisztémás rituximab monoterápiával vagy hagyományos kemoterápiával (pl. bendamusztin, CVP (ciklofoszfamid, vinkrisztin-szulfát, prednizon) vagy egyéb) ± rituximab indolens non-Hodgkin limfóma (NHL) esetén ± fenntartó/hosszabb ideig tartó rituximab a szisztémás terápia egy sorának számít.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) Teljesítmény állapota ≤ 2

• Az alanyoknak normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mcL
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/mcL
  • Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, kivéve, ha ismert a bilirubin konjugációjának károsodása, például Gilbert-kór, amelynél a maximum 2,5 ULN.
  • Aszpartát-transzamináz (AST) (SGOT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
  • Alanin-transzamináz (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • A betegek számított szérum kreatinin-clearance-ének >50 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault számítással vagy a kezelést megelőző 7 napon belül végzett 24 órás vizeletgyűjtés alapján.

• A relapszusos/refrakter DLBCL-nek a Hepatitis B szerológiai vizsgálata alapján történő felvételére vonatkozóan az alábbiak szerint meghatározott irányelveket kell követni:

  • HBsAg negatív, HBcAb negatív, HBsAb negatív betegek alkalmasak.
  • HBsAg negatív, HBcAb negatív, HBsAb pozitív betegek alkalmasak.
  • Azok a betegek, akiknek a tesztje pozitív HBsAg-ra nem jogosult

  • A HBsAg-negatív, de HBcAb-pozitív betegeknél (a HBsAb-státusztól függetlenül) HBV DNS-tesztet kell végezni, és a protokollra való alkalmasságot az alábbiak szerint kell meghatározni:

    • Ha a HBV DNS pozitív, az alany nem alkalmas.
    • Ha a HBV DNS negatív, az alany bevonható, de a kezelés kezdetétől számítva havonta x 3 hónaponként HBV DNS PCR vizsgálaton kell átesni.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, amelynek sikertelenségi aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és legalább 30 napig az utolsó venetoclax adag beadása után vagy 18 hónapig a rituximab utolsó adagja után, amelyik hosszabb.

Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (< 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ).

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, valamint beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

Fogamzóképes korú női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és további fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig az utolsó rituximab adag beadása után. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.

Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónapig a rituximab utolsó adagja után, hogy elkerüljék az embrió feltárását.

Kizárási kritériumok:

• Az NCI CTCAE 4.0-s verziója szerint a kezelés előtti toxicitások nem javultak ≤ ​​2. fokozatra (kivéve a klinikailag jelentéktelen toxicitásokat, mint pl. alopecia).
• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálószert kapnak.
• Aktív tumorlízis szindrómában (TLS) szenvedő betegek laboratóriumi vagy klinikai elváltozások miatt.
• Tünetekkel járó meningealis limfóma vagy ismert központi idegrendszeri parenchymalis limfómaként definiált aktív központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő betegek.
• Súlyos allergiás reakciók, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint a rituximab vagy más, ebben a vizsgálatban használt szerek.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív alanyok nem jogosultak a Venetoclax-szal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél az alanyoknál nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. Megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő alanyokon, ha indokolt. A beiratkozás előtti HIV-szűrés nem kötelező a szűréshez, de erősen ajánlott azoknak a betegeknek, akiknek nincs dokumentált előzetes HIV-vizsgálata.

• A hepatitis B vírus (HBV), a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C (HCV) antitest pozitív teszteredményei.

  • A HCV-antitestre pozitív betegeknek polimeráz láncreakcióval (PCR) negatívnak kell lenniük HCV-re, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre.
  • Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő betegek (amit pozitív teljes hepatitis B magantitestként [HBcAb] és negatív HBsAg-ként határoznak meg) bevonhatók, ha a HBV DNS-e nem mutatható ki. Ezeknek a betegeknek hajlandónak kell lenniük a havi DNS-vizsgálatra.
• Terhes vagy szoptató nők
• Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
• Kemoterápia vagy sugárkezelés az első tervezett vizsgálati kezelést követő 3 héten belül.
• Kevesebb, mint 2 éves, más elsődleges rosszindulatú daganattól mentes betegség (kivéve a bőr laphámsejtes vagy bazális sejtes karcinómáját, a méhnyak- vagy emlő "in situ" karcinómáját, felületes húgyhólyagrákot vagy korábban normális prosztataspecifikus antigénnel kezelt lokalizált prosztatarákot (PSA) szintek). Azok a betegek, akik a szűrést megelőzően több mint 2 évvel elvégezték az összes rákellenes kezelést egy másik primer rosszindulatú daganat miatt, akkor jogosultak arra, hogy náluk „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatuk nincs, mivel a visszaesés kockázata 30%-nál kisebb.
• A diagnosztikai műtéten kívüli nagy műtét 2 héten belül.
• Nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidok (azaz napi 10 mg-nál nagyobb vagy azzal egyenértékű prednizon dózisok) krónikus alkalmazását igénylő egészségügyi állapot. Rövid (
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra.
• A warfarin használata tilos. Antikoaguláns kezelés kis molekulatömegű heparinnal (pl. enoxaparin) vagy direkt trombingátlók alkalmazása megengedett.
• A következő egyidejű gyógyszerek nem megengedettek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal és a venetoclax beadása alatt: Erős CYP3A4 gátlók, beleértve, de nem kizárólagosan a flukonazolt, ketokonazolt és klaritromicint vagy erős CYP3A4 induktorokat, beleértve, de nem kizárólagosan a rifampint, karbamazepint.
• Élő vírus elleni vakcinák kézhezvétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy élő vírus elleni vakcinák szükségessége a vizsgálati kezelés során bármikor.

• Az alábbi kategóriákba tartozó egyidejűleg adott gyógyszerek mellékhatásokhoz vezethetnek, és ezeket óvatosan kell mérlegelni.

  • Közepes/gyenge CYP3A induktorok, mint például az efavirenz és az oxkarbazepin
  • CYP2C8 szubsztrátok, például tiazolidindionok (glitazonok) és kiválasztott sztatinok (a CYP2C8 szubsztrátok metabolizmusának várható gátlása miatt) a venetoklax által
  • CYP2C9 szubsztrátok, például tolbutamid (mivel a venetoklax várhatóan gátolja a CYP2C9 szubsztrátok metabolizmusát. A szűk terápiás indexű CYP2C9 szubsztrátok, például a fenitoin kizárása javasolt.