Venetoclax Plus R-ICE -kemoterapia uusiutuneeseen/refraktaariseen diffuusiseen suuren B-solulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologinen vahvistus uusiutuneesta/refraktaarisesta diffuusista B-solulymfoomasta aiemman rituksimabin ja antrasykliiniä sisältävän systeemisen hoito-ohjelman jälkeen, kuten R-CHOP (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni), R-EPOCH (rituksimabi, etoposofaatti) , vinkristiinisulfaatti, syklofosfamidi, doksorubisiinihydrokloridi), R-HyperCVAD (rituksimabi, syklofosfamidi, vinkristiinisulfaatti, doksorubisiinihydrokloridi, deksametasoni) jne. Biopsiaa välittömästi ennen ilmoittautumista ei vaadita.
• Koehenkilöt eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aikaisempaa systeemistä hoitoa lymfoomaan. Aiempi hoito systeemisellä rituksimabimonoterapialla tai tavanomaisella kemoterapialla (esim. bendamustiini, CVP (syklofosfamidi, vinkristiinisulfaatti, prednisoni) tai muu) ± rituksimabi indolentissa non-Hodgkinin lymfoomassa (NHL) ± ylläpito/pidennetty käyttö rituksimabi lasketaan yhdeksi systeemiseksi hoitolinjaksi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

• Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mcL
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mcL
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ellei tiedossa ole ollut bilirubiinikonjugaatiohäiriöitä, kuten Gilbertin tautia, jolle enimmäisarvo on 2,5 ULN.
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) (SGOT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN
  • Alaniinitransaminaasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN
  • Potilaiden seerumin kreatiniinipuhdistuman on oltava > 50 ml/min Cockcroft-Gault-laskelman perusteella tai 24 tunnin virtsankeruun perusteella 7 päivää ennen hoitoa.

• Relapsoituneen/refraktaarisen DLBCL:n sisällyttämisestä hepatiitti B:n serologiseen testaukseen noudatetaan seuraavia erityisohjeita:

  • HBsAg-negatiiviset, HBcAb-negatiiviset ja HBsAb-negatiiviset potilaat ovat kelvollisia.
  • HBsAg-negatiiviset, HBcAb-negatiiviset ja HBsAb-positiiviset potilaat ovat kelvollisia.
  • Potilaat, joiden HBsAg-testi on positiivinen, eivät ole kelvollisia

  • Potilaille, joilla on HBsAg-negatiivinen, mutta HBcAb-positiivinen (HBsAb-statuksesta riippumatta), tulee tehdä HBV-DNA-testi ja protokollan kelpoisuus määritettävä seuraavasti:

    • Jos HBV-DNA on positiivinen, kohde ei kelpaa.
    • Jos HBV DNA on negatiivinen, tutkittava voidaan ottaa mukaan, mutta hänelle on tehtävä HBV DNA PCR -testi kuukausittain x 3 kuukautta hoidon aloittamisesta
• Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen venetoklax-annoksen jälkeen tai 18 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.

Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (< 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

Raskaana olevien naispuolisten kumppanien miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisemman hoidon toksisuus ei ole hävinnyt ≤ asteeseen 2 NCI CTCAE -version 4.0 mukaan (lukuun ottamatta kliinisesti merkityksettömiä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä).
• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla on aktiivinen tuumorilyysioireyhtymä (TLS) joko laboratorio- tai kliinisistä muutoksista.
• Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostosairaus (CNS), joka määritellään oireelliseksi aivokalvolymfoomaksi tai tunnetuksi keskushermoston parenkymaaliseksi lymfoomaksi.
• Aiemmat vakavat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin rituksimabi tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus.
• HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska Venetoclaxin kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista. HIV-testaus ennen ilmoittautumista ei vaadi seulontaa, mutta se on erittäin suositeltavaa potilaille, joilla ei ole dokumentoitua aiempaa HIV-arviointia.

• Positiiviset testitulokset hepatiitti B -virukselle (HBV), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C:n (HCV) vasta-aineelle.

  • Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, jotta he voivat osallistua tutkimukseen
  • Potilaat, joilla on okkulttinen tai aiempi HBV-infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi [HBcAb] ja negatiiviseksi HBsAg:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV DNA:ta ei voida havaita. Näiden potilaiden on oltava valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin
• Kemoterapia tai sädehoito 3 viikon sisällä ensimmäisestä suunnitellusta tutkimushoidosta.
• Alle 2 vuoden sairaus, jossa ei ole muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia (muu kuin ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä, kohdunkaulan tai rintojen "in situ" karsinooma, pinnallinen virtsarakon syöpä tai aiemmin hoidettu paikallinen eturauhassyöpä normaalilla eturauhasspesifisellä antigeenillä (PSA) tasot). Potilaat, jotka ovat saaneet kaiken syövän vastaisen hoidon toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi yli 2 vuotta ennen seulontaa, ovat kelpoisia, jos heillä ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivista" pahanlaatuista kasvainta, koska uusiutumisriski on alle 30 %.
• Suuri leikkaus, muu kuin diagnostinen leikkaus, 2 viikon sisällä.
• Lääketieteellinen tila, joka vaatii pitkäaikaista suuriannoksisten systeemisten kortikosteroidien käyttöä (eli prednisonia suurempia annoksia kuin 10 mg/vrk tai vastaava). Lyhyesti (
• Tunnettu allergia sekä ksantiinioksidaasin estäjille että rasburikaasille.
• Varfariinin käyttö on kielletty. Antikoagulaatio matalamolekyylipainoisella hepariinilla (ts. enoksapariini) tai suorat trombiinin estäjät ovat sallittuja.
• Seuraavat samanaikaiset lääkkeet eivät ole sallittuja 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja venetoklaxin annon aikana: Vahvat CYP3A4:n estäjät mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, flukonatsoli, ketokonatsoli ja klaritromysiini tai vahvat CYP3A4:n indusoijat, mukaan lukien mutta rajoittumatta rifampiini, karbamatsepiini.
• Elävien virusrokotteiden vastaanottaminen 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai elävien virusrokotteiden tarve milloin tahansa tutkimushoidon aikana.

• Samanaikaiset lääkkeet, jotka kuuluvat alla oleviin luokkiin, voivat mahdollisesti aiheuttaa haittavaikutuksia, ja niitä tulee harkita varoen.

  • Kohtalaiset/heikot CYP3A-induktorit, kuten efavirentsi ja okskarbatsepiini
  • CYP2C8-substraatit, kuten tiatsolidiinidionit (glitatsonit) ja valikoidut statiinit (koska venetoklaksin oletettu estävän CYP2C8-substraattien metaboliaa)
  • CYP2C9-substraatit, kuten tolbutamidi (koska venetoklaksin oletettu estävän CYP2C9-substraattien metaboliaa). On suositeltavaa sulkea pois CYP2C9-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, kuten fenytoiini.