Venetoclax Plus R-ICE kemoterapi för återfall/refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av recidiverande/refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom efter tidigare rituximab och antracyklininnehållande systemisk behandlingsregim såsom R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison), R-EPOCH (rituximab, etoposid, predfonisone). , vinkristinsulfat, cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid), R-HyperCVAD (rituximab, cyklofosfamid, vinkristinsulfat, doxorubicinhydroklorid, dexametason) etc. En biopsi omedelbart före inskrivningen krävs inte.
• Försökspersoner får inte ha fått mer än 2 tidigare systemiska behandlingar för lymfom. Tidigare behandling med systemisk rituximab monoterapi eller konventionell kemoterapi (dvs. bendamustin, CVP (cyklofosfamid, vinkristinsulfat, prednison) eller annat) ± rituximab för indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) ± underhåll/förlängd användning rituximab kommer att räknas som 1 linje av systemisk terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus ≤ 2

• Försökspersoner måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mcL
  • Trombocytantal ≥ 75 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X den övre normalgränsen (ULN) såvida inte en känd historia av nedsatt bilirubinkonjugering såsom Gilberts, för vilken det maximala kommer att vara 2,5 ULN.
  • Aspartattransaminas (ASAT) (SGOT) ≤ 2,5 X institutionell ULN
  • Alanintransaminas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN
  • International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 ×ULN
  • Patienterna måste ha ett beräknat serumkreatininclearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gault-beräkning eller baserat på 24-timmars urininsamling utförd inom 7 dagar före behandling.

• Specifika riktlinjer kommer att följas för inkludering av återfall/refraktär DLBCL baserat på hepatit B serologiska tester enligt följande:

  • HBsAg-negativa, HBcAb-negativa, HBsAb-negativa patienter är berättigade.
  • HBsAg-negativa, HBcAb-negativa, HBsAb-positiva patienter är berättigade.
  • Patienter som testar positivt för HBsAg är inte berättigade

  • Patienter med HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv (oavsett HBsAb-status) bör ha en HBV-DNA-testning utförd och protokollberättigande bestämmas enligt följande:

    • Om HBV-DNA är positivt är försökspersonen inte kvalificerad.
    • Om HBV DNA är negativt kan patienten inkluderas men måste genomgå HBV DNA PCR-test varje månad x 3 månader med början från behandlingens början
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 18 månader efter den sista dosen av rituximab, beroende på vilket som är längst.

En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (< 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

Med kvinnliga partners i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen rituximab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av rituximab för att undvika att exponera embryot.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandlingstoxiciteter har inte lösts till ≤ Grad 2 enligt NCI CTCAE Version 4.0 (förutom kliniskt obetydliga toxiciteter såsom alopeci).
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med aktivt tumörlyssyndrom (TLS) antingen från laboratorieförändringar eller kliniska förändringar.
• Patienter med sjukdomar i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) definieras som symtomatiskt meningealt lymfom eller känt CNS-parenkymlymfom.
• Historik av allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som rituximab eller andra medel som används i denna studie.
• Försökspersoner med okontrollerad interkurrent sjukdom.
• HIV-positiva försökspersoner på antiretroviral kombinationsterapi är inte lämpliga på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med Venetoclax. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på försökspersoner som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat. Hiv-testning före inskrivning krävs inte för screening men uppmuntras starkt för patienter utan dokumenterad tidigare hiv-bedömning.

• Förekomst av positiva testresultat för hepatit B-virus (HBV), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C (HCV) antikropp.

  • Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom polymeraskedjereaktion (PCR) för att vara berättigade till studiedeltagande
  • Patienter med ockult eller tidigare HBV-infektion (definierad som positiv total hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och negativ HBsAg) kan inkluderas om HBV-DNA inte kan detekteras. Dessa patienter måste vara villiga att genomgå DNA-test varje månad.
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Kemoterapi eller strålning inom 3 veckor efter den första planerade studiebehandlingen.
• Mindre än 2-årig sjukdom fri från annan primär malignitet (annat än skivepitel- eller basalcellscancer i huden, "in-situ" karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, ytlig blåscancer eller tidigare behandlad lokaliserad prostatacancer med normalt prostataspecifikt antigen (PSA) nivåer). Patienter som har genomgått all anti-cancerbehandling för en annan primär malignitet mer än 2 år före screening är berättigade om de inte anses ha en "för närvarande aktiv" malignitet baserat på att de har mindre än 30 % risk för återfall.
• Stor operation, annan än diagnostisk operation, inom 2 veckor.
• Medicinskt tillstånd som kräver kronisk användning av högdos systemiska kortikosteroider (dvs. doser av prednison högre än 10 mg/dag eller motsvarande). Kort (
• Känd allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas.
• Användning av warfarin är förbjudet. Antikoagulation med lågmolekylärt heparin (dvs. enoxaparin) eller direkta trombinhämmare är tillåtna.
• Följande samtidiga läkemedel är inte tillåtna från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under administrering av venetoclax: Starka CYP3A4-hämmare inklusive men inte begränsade till flukonazol, ketokonazol och klaritromycin eller starka CYP3A4-inducerare inkluderade men inte begränsade till rifampin, karbamazepin.
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandlingen.

• Samtidig medicinering som faller inom kategorierna nedan kan potentiellt leda till biverkningar och bör övervägas med försiktighet.

  • Måttliga/svaga CYP3A-inducerare som efavirenz och oxkarbazepin
  • CYP2C8-substrat som tiazolidindioner (glitazoner) och utvalda statiner (på grund av förväntad hämning av metabolismen av CYP2C8-substrat) av venetoclax
  • CYP2C9-substrat såsom tolbutamid (på grund av förväntad hämning av metabolismen av CYP2C9-substrat av venetoclax. Det rekommenderas att utesluta CYP2C9-substrat med ett smalt terapeutiskt index såsom fenytoin.