Chimiothérapie Venetoclax Plus R-ICE pour le lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant/réfractaire après un traitement antérieur par rituximab et traitement systémique contenant des anthracyclines tel que R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), R-EPOCH (rituximab, phosphate d'étoposide, prednisone , sulfate de vincristine, cyclophosphamide, chlorhydrate de doxorubicine), R-HyperCVAD (rituximab, cyclophosphamide, sulfate de vincristine, chlorhydrate de doxorubicine, dexaméthasone) etc. Une biopsie juste avant l'inscription n'est pas nécessaire.
• Les sujets ne doivent pas avoir reçu plus de 2 traitements systémiques antérieurs pour le lymphome. Traitement antérieur par monothérapie systémique au rituximab ou chimiothérapie conventionnelle (c.-à-d. bendamustine, CVP (cyclophosphamide, sulfate de vincristine, prednisone) ou autre) ± rituximab pour le lymphome non hodgkinien (LNH) indolent ± rituximab d'entretien/d'utilisation prolongée comptera comme 1 ligne de traitement systémique.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance ≤ 2

• Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) à moins d'antécédents connus d'altération de la conjugaison de la bilirubine comme celle de Gilbert, pour qui le maximum sera de 2,5 LSN.
  • Aspartate transaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle
  • Alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN
  • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine sérique calculée > 50 ml/min à l'aide du calcul de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un prélèvement d'urine sur 24 heures effectué dans les 7 jours précédant le traitement.

• Des directives spécifiques seront suivies concernant l'inclusion des DLBCL récidivants/réfractaires sur la base des tests sérologiques de l'hépatite B comme suit :

  • Les patients AgHBs négatifs, HBcAb négatifs, HBsAb négatifs sont éligibles.
  • Les patients AgHBs négatifs, HBcAb négatifs, HBsAb positifs sont éligibles.
  • Les patients dont le test de dépistage de l'HBsAg est positif ne sont pas éligibles

  • Les patients avec HBsAg négatif, mais HBcAb positif (quel que soit le statut HBsAb) doivent subir un test ADN du VHB et l'éligibilité au protocole doit être déterminée comme suit :

    • Si l'ADN du VHB est positif, le sujet n'est pas éligible.
    • Si l'ADN du VHB est négatif, le sujet peut être inclus mais doit subir un test PCR ADN du VHB tous les mois x 3 mois à compter du début du traitement
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec < 1% par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière prise de vénétoclax ou 18 mois après la dernière dose de rituximab, selon la plus longue.

Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (< 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de rituximab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de rituximab pour éviter d'exposer l'embryon.

Critère d'exclusion:

• Les toxicités des traitements antérieurs ne se sont pas résolues à un grade ≤ 2 selon la version 4.0 du NCI CTCAE (à l'exception des toxicités cliniquement insignifiantes telles que l'alopécie).
• Sujets recevant tout autre agent expérimental.
• Patients atteints du syndrome de lyse tumorale active (TLS) résultant de changements de laboratoire ou cliniques.
• Patients atteints d'une maladie active du système nerveux central (SNC) définie comme un lymphome méningé symptomatique ou un lymphome parenchymateux connu du SNC.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au rituximab ou à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non maîtrisée.
• Les sujets séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec Venetoclax. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez des sujets recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant. Le dépistage du VIH avant l'inscription n'est pas requis pour le dépistage, mais fortement encouragé pour les patients sans évaluation préalable documentée du VIH.

• Présence de résultats de test positifs pour le virus de l'hépatite B (HBV), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C (HCV).

  • Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude
  • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définis comme des anticorps anti-hépatite B totaux positifs [AcHBc] et AgHBs négatifs) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable. Ces patients doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines suivant le premier traitement prévu à l'étude.
• Maladie de moins de 2 ans indemne d'une autre tumeur maligne primaire (autre qu'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, un carcinome superficiel de la vessie ou un cancer de la prostate localisé précédemment traité avec un antigène spécifique de la prostate normal (niveaux PSA)). Les patients qui ont terminé tous les traitements anticancéreux pour une autre tumeur maligne primaire plus de 2 ans avant le dépistage sont éligibles s'ils ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne "actuellement active" sur la base d'un risque de rechute inférieur à 30 %.
• Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 2 semaines.
• Condition médicale nécessitant l'utilisation chronique de corticostéroïdes systémiques à forte dose (c'est-à-dire des doses de prednisone supérieures à 10 mg/jour ou l'équivalent). Bref (
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase.
• L'utilisation de la warfarine est interdite. Anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire (c.-à-d. l'énoxaparine) ou les inhibiteurs directs de la thrombine sont autorisés.
• Les médicaments concomitants suivants ne sont pas autorisés à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude et pendant l'administration de vénétoclax : les inhibiteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, le fluconazole, le kétoconazole et la clarithromycine ou les inducteurs puissants du CYP3A4, y compris, mais sans s'y limiter, la rifampine, la carbamazépine.
• Réception de vaccins à virus vivants dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ou besoin de vaccins à virus vivants à tout moment pendant le traitement de l'étude.

• Les médicaments concomitants qui entrent dans les catégories ci-dessous pourraient potentiellement entraîner des effets indésirables et doivent être considérés avec prudence.

  • Inducteurs modérés/faibles du CYP3A tels que l'éfavirenz et l'oxcarbazépine
  • Substrats du CYP2C8 tels que les thiazolidinediones (glitazones) et certaines statines (en raison de l'inhibition attendue du métabolisme des substrats du CYP2C8) par le vénétoclax
  • Substrats du CYP2C9 tels que le tolbutamide (en raison de l'inhibition attendue du métabolisme des substrats du CYP2C9 par le vénétoclax. Il est recommandé d'exclure les substrats du CYP2C9 à index thérapeutique étroit comme la phénytoïne.