Venetoclax Plus R-ICE kemoterapi til recidiverende/refraktært diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af recidiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom efter tidligere rituximab og anthracyclinholdigt systemisk behandlingsregime såsom R-CHOP (rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison), R-EPOCH (rituximab, etoposid, predphonisone, etoposid). , vincristinsulfat, cyclophosphamid, doxorubicin hydrochlorid), R-HyperCVAD (rituximab, cyclophosphamid, vincristin sulfat, doxorubicin hydrochlorid, dexamethason) osv. En biopsi umiddelbart før tilmelding er ikke påkrævet.
• Forsøgspersoner må ikke have modtaget mere end 2 tidligere systemiske behandlinger for lymfom. Tidligere behandling med systemisk rituximab monoterapi eller konventionel kemoterapi (dvs. bendamustin, CVP (Cyclophosphamid, Vincristine Sulfate, Prednison) eller andet) ± rituximab til indolent non-Hodgkins lymfom (NHL) ± vedligeholdelse/udvidet brug rituximab vil tælle som 1 linje af systemisk terapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ydelsesstatus ≤ 2

• Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
  • Blodpladetal ≥ 75.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 X den øvre normalgrænse (ULN), medmindre en kendt historie med svækket bilirubinkonjugation såsom Gilberts, for hvem maksimum vil være 2,5 ULN.
  • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) ≤ 2,5 X institutionel ULN
  • Alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X institutionel ULN
  • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 ×ULN
  • Patienter skal have en beregnet serumkreatininclearance > 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-beregning eller baseret på 24-timers urinopsamling udført inden for 7 dage før behandling.

• Specifikke retningslinjer vil blive fulgt med hensyn til inklusion af recidiverende/refraktær DLBCL baseret på hepatitis B serologisk testning som følger:

  • HBsAg negative, HBcAb negative, HBsAb negative patienter er kvalificerede.
  • HBsAg-negative, HBcAb-negative, HBsAb-positive patienter er kvalificerede.
  • Patienter, der tester positive for HBsAg, er ikke kvalificerede

  • Patienter med HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv (uanset HBsAb-status) skal have en HBV-DNA-test udført, og protokolberettigelse bestemmes som følger:

    • Hvis HBV DNA er positivt, er forsøgspersonen ikke kvalificeret.
    • Hvis HBV DNA er negativt, kan forsøgspersonen inkluderes, men skal gennemgå HBV DNA PCR-test månedligt x 3 måneder begyndende fra behandlingsstart
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller 18 måneder efter den sidste dosis rituximab, alt efter hvad der er længst.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (< 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis rituximab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis rituximab for at undgå at udsætte embryonet.

Ekskluderingskriterier:

• Toksiciteter fra tidligere behandling er ikke forsvundet til ≤ Grad 2 i henhold til NCI CTCAE Version 4.0 (undtagen klinisk ubetydelige toksiciteter såsom alopeci).
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med aktivt tumorlysissyndrom (TLS) enten fra laboratorie- eller kliniske ændringer.
• Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom defineret som symptomatisk meningeal lymfom eller kendt CNS parenkymalt lymfom.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som rituximab eller andre midler anvendt i denne undersøgelse.
• Personer med ukontrolleret interkurrent sygdom.
• HIV-positive forsøgspersoner i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med Venetoclax. Derudover har disse forsøgspersoner øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Passende undersøgelser vil blive udført i forsøgspersoner, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret. HIV-testning før tilmelding er ikke påkrævet for screening, men opfordres kraftigt til patienter uden dokumenteret forudgående HIV-vurdering.

• Tilstedeværelse af positive testresultater for hepatitis B virus (HBV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C (HCV) antistof.

  • Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse
  • Patienter med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises. Disse patienter skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test.
• Kvinder, der er gravide eller ammende
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej
• Kemoterapi eller stråling inden for 3 uger efter den første planlagte undersøgelsesbehandling.
• Mindre end 2-årig sygdom fri for en anden primær malignitet (bortset fra plade- eller basalcellekarcinom i huden, "in-situ" carcinom i livmoderhalsen eller brystet, overfladisk blærecarcinom eller tidligere behandlet lokaliseret prostatacancer med normalt prostataspecifikt antigen (PSA) niveauer). Patienter, der har afsluttet al anti-cancerbehandling for en anden primær malignitet mere end 2 år før screening, er kvalificerede, hvis de ikke anses for at have en "aktuelt aktiv" malignitet baseret på at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.
• Større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 2 uger.
• Medicinsk tilstand, der kræver kronisk brug af højdosis systemiske kortikosteroider (dvs. doser af prednison højere end 10 mg/dag eller tilsvarende). Kort (
• Kendt allergi overfor både xanthinoxidasehæmmere og rasburikase.
• Brug af warfarin er forbudt. Antikoagulation med lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin) eller direkte trombinhæmmere er tilladt.
• Følgende samtidig medicin er ikke tilladt fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under venetoclax-administration: Stærke CYP3A4-hæmmere inklusive men ikke begrænset til fluconazol, ketoconazol og clarithromycin eller stærke CYP3A4-inducere inkluderet, men ikke begrænset til rifampin, carbamazepin.
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen.

• Samtidig medicin, der falder ind under kategorierne nedenfor, kan potentielt føre til bivirkninger og bør overvejes med forsigtighed.

  • Moderate/svage CYP3A-inducere såsom efavirenz og oxcarbazepin
  • CYP2C8-substrater såsom thiazolidindioner (glitazoner) og udvalgte statiner (på grund af forventet hæmning af metabolismen af ​​CYP2C8-substrater) af venetoclax
  • CYP2C9-substrater såsom tolbutamid (på grund af forventet hæmning af metabolismen af ​​CYP2C9-substrater af venetoclax. Det anbefales at udelukke CYP2C9-substrater med et snævert terapeutisk indeks, såsom phenytoin.