Химиотерапия Venetoclax Plus R-ICE при рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение рецидива/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомы после предшествующей схемы системного лечения, содержащей ритуксимаб и антрациклин, такой как R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), R-EPOCH (ритуксимаб, этопозид фосфат, преднизолон). , винкристина сульфат, циклофосфамид, доксорубицина гидрохлорид), R-HyperCVAD (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристина сульфат, доксорубицина гидрохлорид, дексаметазон) и др. Биопсия непосредственно перед зачислением не требуется.
• Субъекты должны были получить не более 2 предшествующих системных терапий лимфомы. Предшествующая терапия системной монотерапией ритуксимабом или традиционной химиотерапией (т. бендамустин, ЦВП (циклофосфамид, винкристин сульфат, преднизолон) или другое) ± ритуксимаб при вялотекущей неходжкинской лимфоме (НХЛ) ± ритуксимаб поддерживающей/пролонгированной терапии будет считаться 1 линией системной терапии.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2

• Субъекты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением известных случаев нарушения конъюгации билирубина в анамнезе, таких как болезнь Гилберта, для которых максимальное значение будет 2,5 ВГН.
  • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН
  • У пациентов должен быть расчетный клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин с использованием расчета Кокрофта-Голта или на основе 24-часового сбора мочи, проведенного в течение 7 дней до лечения.

• В отношении включения рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ на основе серологического тестирования на гепатит В будут соблюдаться особые рекомендации:

  • HBsAg-отрицательные, HBcAb-отрицательные, HBsAb-отрицательные пациенты имеют право на участие.
  • HBsAg-отрицательные, HBcAb-отрицательные, HBsAb-положительные пациенты имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом теста на HBsAg не имеют права.

  • Пациентам с HBsAg-отрицательным, но HBcAb-положительным (независимо от HBsAb-статуса) следует провести анализ ДНК HBV и определить соответствие протоколу следующим образом:

    • Если ДНК HBV положительна, субъект не соответствует требованиям.
    • Если ДНК ВГВ отрицательный, субъект может быть включен, но должен проходить ПЦР-тестирование на ДНК ВГВ ежемесячно x 3 месяца, начиная с начала лечения.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы венетоклакса или 18 месяцев. после последней дозы ритуксимаба, в зависимости от того, что наступит дольше.

Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (менее 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

С женщинами-партнерами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после последней дозы ритуксимаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион.

Критерий исключения:

• Токсичность предшествующего лечения не снизилась до ≤ 2 степени согласно версии 4.0 NCI CTCAE (за исключением клинически незначимых токсичностей, таких как алопеция).
• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Пациенты с синдромом активного лизиса опухоли (СЛО) либо по лабораторным, либо по клиническим изменениям.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), определяемым как симптоматическая менингеальная лимфома или известная паренхиматозная лимфома ЦНС.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ритуксимабу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с венетоклаксом. Кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены на субъектах, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям. Тестирование на ВИЧ перед включением в программу скрининга не требуется, но настоятельно рекомендуется для пациентов, не имеющих документально подтвержденного предшествующего обследования на ВИЧ.

• Наличие положительных результатов теста на вирус гепатита В (HBV), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к гепатиту C (HCV).

  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны быть отрицательными к ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
  • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательный результат HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется. Эти пациенты должны быть готовы пройти ежемесячное тестирование ДНК.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Химиотерапия или облучение в течение 3 недель после первого запланированного исследуемого лечения.
• Заболевание менее 2 лет без другого первичного злокачественного новообразования (кроме плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или молочной железы, поверхностного рака мочевого пузыря или ранее леченного локализованного рака предстательной железы с нормальным специфическим антигеном простаты) (уровень ПСА). Пациенты, которые завершили все противораковое лечение другого первичного злокачественного новообразования более чем за 2 года до скрининга, имеют право на участие, если они не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование на основании того, что риск рецидива составляет менее 30%.
• Крупная операция, кроме диагностической операции, в течение 2 недель.
• Медицинское состояние, требующее постоянного применения высоких доз системных кортикостероидов (например, дозы преднизолона выше 10 мг/день или эквивалент). Краткий (
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.
• Применение варфарина запрещено. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (т.е. эноксапарин) или прямые ингибиторы тромбина разрешены.
• Следующие сопутствующие препараты не допускаются за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и во время введения венетоклакса: сильные ингибиторы CYP3A4, включая, помимо прочего, флуконазол, кетоконазол и кларитромицин, или сильные индукторы CYP3A4, включая, помимо прочего, рифампин, карбамазепин.
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любое время во время исследуемого лечения.

• Сопутствующие препараты, подпадающие под категории, указанные ниже, потенциально могут привести к побочным реакциям, и их следует принимать с осторожностью.

  • Умеренные/слабые индукторы CYP3A, такие как эфавиренц и окскарбазепин
  • Субстраты CYP2C8, такие как тиазолидиндионы (глитазоны) и некоторые статины (из-за ожидаемого ингибирования метаболизма субстратов CYP2C8) венетоклаксом
  • Субстраты CYP2C9, такие как толбутамид (из-за ожидаемого ингибирования метаболизма субстратов CYP2C9 венетоклаксом. Рекомендуется исключить субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, такие как фенитоин.