Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) 和 Trametinib (MEKi) 在 MSS 转移性结肠癌中的研究

纳入标准：

1. 患者必须有组织学或细胞学证实的转移性结直肠癌。
2. 根据 RECIST v1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病。
3. 患者必须至少接受过氟嘧啶和奥沙利铂或伊立替康的既往治疗。
4. 年龄 >/=18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用该组合的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
5. 体重>30kg。
6. 预期寿命大于6个月。
7. ECOG 性能状态 0-1 (Karnofsky >/=70%)。
8. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：- 白细胞 >/=3,000/mcL，中性粒细胞绝对计数 >/=1,500/mcL，血红蛋白 >/=9.0g/dL， 血小板 >/=75,000/mcL，总胆红素 < 1.5 X 机构正常限值（患有已知吉尔伯特综合征的受试者符合总胆红素 < 3.0 mg/dL 的条件），AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2.5 X 机构 ULN （</= 5，如果存在肝转移），肌酐在正常机构范围内，或者，Cockcroft-Gault 或 24 小时尿液收集的肌酐清除率 > 40mL/min。
9. 通过 IHC 或 PCR 已知的 MSS 状态。 已知或可评估的 BRAF 和 KRAS 状态。
10. 女性绝经前受试者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用： -- 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平处于正常水平，则将被视为绝经后在该机构的绝经后范围内或接受了手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
11. 纳入 #10 续——女性 >/=50 岁，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，且末次月经 >1 次的辐射诱发绝经，则将被视为绝经后一年前，化疗引起的绝经且末次月经>1 年以前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
12. 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与本研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生，并将退出该研究。
13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
14. 愿意进行 2 次肿瘤活检；第一次在治疗前和第二次在治疗期间进行（所有患者可选，并可能成为强制性的，以确保 MTD 的 15 名患者进行配对活检）。

排除标准：

1. 在研究药物首次给药前 2 周内接受过化疗的患者。
2. 任何未解决的毒性 NCI CTCAE 等级 >/=2 来自之前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外：-- 神经病变等级 >/=2 的受试者将根据具体情况进行评估- 与首席调查员协商后的案例基础。-- 只有在与主要研究者协商后，才可以纳入具有不可逆毒性的受试者，这些受试者不会被合理地预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧。
3. 患者可能未接受任何其他研究药物。
4. 在研究药物首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
5. 患有已知脑转移或软脑膜癌病的患者将被排除在该临床试验之外。 筛查时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部静脉造影。
6. 根据心率 (QTc) 校正的平均 QT 间期 >/= 470 毫秒，使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出。
7. 肺炎或间质性肺病（ILD）病史。
8. 同种异体器官移植史。
9. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者，包括有炎症性肠病（溃疡性结肠炎或克罗恩病）病史的患者；有症状性疾病病史的患者（例如，类风湿性关节炎、系统性硬化症 [硬皮病]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎（例如，韦格纳肉芽肿病），以及被认为是自身免疫性起源的中枢神经系统或运动神经病（例如，格林-巴利综合征） 、重症肌无力、多发性硬化症）。 患有白斑病、I 型糖尿病、格雷夫氏病、桥本甲状腺炎、牛皮癣和其他不需要全身治疗的轻度自身免疫性疾病的受试者可由研究者酌情决定入组。
10. 患有需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
11. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：受试者，如果登记，在接受 IP 时和最后一剂 IP 后最多 30 天内不应接种活疫苗。
12. 之前接触过 T 细胞检查点抑制剂疗法。
13. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或会限制依从性的精神疾病/社会情况研究要求，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
14. 活动性原发性免疫缺陷病史。
15. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践对疑似活动性感染的患者进行结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、肝炎C，或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
16. 怀孕或哺乳的女性受试者或具有生殖潜力的男性或女性受试者从筛查到最后一次研究药物给药后 90 天不愿采用有效的节育措施。
17. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。