Étude du Durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) et du Trametinib (MEKi) dans le cancer du côlon métastatique MSS

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
3. Les patients doivent avoir eu au moins un traitement antérieur par une fluoropyrimidine et soit de l'oxaliplatine, soit de l'irinotécan.
4. Âge >/=18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de cette association chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
5. Poids corporel > 30 kg.
6. Espérance de vie supérieure à 6 mois.
7. Statut de performance ECOG 0-1 (Karnofsky >/=70%).
8. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous : - Leucocytes >/=3 000/mcL, Nombre absolu de neutrophiles >/=1 500/mcL, Hémoglobine >/=9,0 g/dL, Plaquettes >/=75 000/mcL, Bilirubine totale < 1,5 X limites normales institutionnelles (les sujets atteints du syndrome de Gilbert connu sont éligibles avec une bilirubine totale < 3,0 mg/dL), AST(SGOT)/ALT(SGPT) </=2,5 X LSN institutionnelle (</= 5 si présence de métastases hépatiques), Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU, Clairance de la créatinine > 40mL/min par Cockcroft-Gault ou prélèvement d'urine sur 24h.
9. Statut MSS connu par IHC ou PCR. Statut BRAF et KRAS connu ou évaluable.
10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les femmes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent : -- Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
11. Inclusion #10 suite -- Les femmes >/= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles > 1 il y a un an, a eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec des dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
12. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant et sera retirée de l'étude.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
14. Volonté d'avoir 2 biopsies tumorales ; le premier avant et le second pendant le traitement (facultatif pour tous les patients et peut devenir obligatoire afin de s'assurer que 15 patients au MTD ont des biopsies appariées).

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
2. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade >/= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion : -- Les sujets atteints de neuropathie de grade >/= 2 seront évalués au cas par - au cas par cas après consultation avec le chercheur principal.-- Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.
3. Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
4. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
5. Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une carcinose leptoméningée seront exclus de cet essai clinique. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
6. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >/= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fridericia.
7. Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle (PID).
8. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
9. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, y compris les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (colite ulcéreuse ou maladie de Crohn) ; les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune (par exemple, la granulomatose de Wegener) et le système nerveux central ou la neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, le syndrome de Guillain-Barré , myasthénie grave, sclérose en plaques). Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, de maladie de Grave, de thyroïdite de Hashimoto, de psoriasis et d'autres maladies auto-immunes légères ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire à la discrétion de l'investigateur.
10. - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
11. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
12. Exposition antérieure à des thérapies d'inhibiteurs de point de contrôle des lymphocytes T.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient l'observance exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
14. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
15. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale pour les patients suspectés d'avoir une infection active), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C, ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
16. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
17. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.